七鳃鳗功能分化的黑素皮质素受体亚型与HPI轴的进化研究

本研究针对无颌类脊椎动物HPI（下丘脑-垂体-肾间）轴调控机制不清的问题，通过基因表达分析和功能实验，首次系统揭示了七鳃鳗黑素皮质素受体Mcar/Mcbr的配体选择性和Mrap非依赖性特征，证实其与脊椎动物Mc2r的功能差异，为理解HPI轴进化起源提供了关键证据。

　　

在脊椎动物应对环境压力的神经内分泌调控中，下丘脑-垂体-肾上腺/肾间（HPA/I）轴扮演着核心角色。这个高度保守的系统通过促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）-促肾上腺皮质激素（ACTH）-皮质激素级联反应调控应激反应。然而，作为现存最原始的无颌类脊椎动物，七鳃鳗的HPI轴组成和功能机制长期存在争议。与有颌脊椎动物不同，七鳃鳗具有独特的双黑素皮质素前体基因（Poc和Pom）和仅两种黑素皮质素受体（Mcar和Mcbr），其ACTH受体特征和类固醇生成调控机制一直是进化内分泌学的未解之谜。

美国丹佛大学和麻省大学的研究团队在《Journal of Molecular Endocrinology》发表的研究，通过多学科方法揭示了七鳃鳗HPI轴的分子基础和功能特性。研究采用系统发育分析明确受体进化地位，qPCR绘制组织表达谱，并通过报告基因实验首次全面解析了七鳃鳗特异性黑素皮质素肽（ACTH、MSH-a、MSH-b）对两种受体的激活特性。实验样本采用电捕法获取的康涅狄格河七鳃鳗幼体，严格区分头部肾脏、前肾和后肾区域。

分子系统发育分析显示，七鳃鳗Mcar与有颌类Mc1r/Mc2r聚枝，Mcbr则与Mc3r/Mc4r/Mc5r亲缘更近，支持"2R"基因组复制前的祖先受体特征。组织表达谱揭示关键发现：在退化的幼虫肾脏区域（头部肾脏）同时检测到Mcar和类固醇合成急性调节蛋白（StAR）的高表达，暗示该区域可能是ACTH/MSH调控的类固醇生成位点。值得注意的是，垂体特异性表达的Poc（编码ACTH）和Pom（编码MSH）基因呈现10²-10⁵倍的表达优势。

受体功能实验取得突破性发现：

1. 配体选择性：Mcar对MSH-a/b的敏感性（EC₅₀≈10^-9 M）显著高于ACTH（EC₅₀≈10^-7 M），而Mcbr对所有配体敏感性均较低（EC₅₀≈10^-6 M）
2. Mrap非依赖性：与有颌类Mc2r不同，七鳃鳗受体激活无需黑素皮质素受体辅助蛋白（Mrap）参与，且Mrap共表达反而降低Mcar最大激活效应（R_max下降55-75%）

这些结果揭示了脊椎动物HPI轴的功能进化轨迹：从七鳃鳗的广谱配体响应、Mrap非依赖的原始状态，到软骨鱼类的过渡状态，最终形成有颌类高度特化的ACTH-Mc2r-Mrap1信号模块。特别值得注意的是，Mcar在头部肾脏与StAR的共表达模式，以及MSH肽对Mcar的更高效力，可能解释了早期研究中垂体提取物（含MSH）而非纯化ACTH能有效刺激11-脱氧皮质醇的现象。

该研究为理解脊椎动物应激系统的起源提供了关键证据：

1. 证实无颌类已具备功能完整的HPI轴，但其调控机制不同于有颌类的ACTH-Mc2r主导模式
2. 揭示Mc2r的配体特异性和Mrap依赖性是在有颌动物中获得的衍生特征
3. 提出七鳃鳗可能通过MSH-Mcar信号调控皮质激素生成的新假说

这些发现不仅填补了脊椎动物内分泌系统进化的重要空白，也为研究HPI轴功能障碍疾病的分子机制提供了新的进化视角。未来需要进一步明确七鳃鳗头部肾脏的细胞组成、内源性肽激素浓度动态以及CRH对垂体激素分泌的调控关系，以全面揭示这一古老应激系统的运作机制。