网络药理学揭示红景天治疗糖尿病肾病的抗纤维化机制：以红景天苷调控TGF-β1为核心

本研究通过网络药理学结合动物实验，揭示红景天(RC)及其活性成分红景天苷(SAL)通过抑制TGF-β1信号通路，显著改善糖尿病肾病(DKD)模型大鼠的肾纤维化，为开发多靶点抗DKD中药提供新依据。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，全球约1/3糖尿病患者最终会发展为DKD，其典型病理特征包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化和细胞外基质(ECM)过度沉积。尽管现有疗法如ACE抑制剂可延缓病情，但无法逆转纤维化进程。传统中药红景天(Rhodiola crenulata, RC)在中国药典中被列为唯一法定药用红景天品种，既往研究显示其具有降糖和肾脏保护作用，但具体抗纤维化机制尚不明确。

山东省千佛山医院的研究团队通过整合网络药理学和实验验证，系统揭示了RC治疗DKD的分子机制。研究首先利用UHPLC-FT-ICR MS技术鉴定出大鼠血浆中22种RC原型成分，通过多数据库交叉分析筛选出141个DKD相关靶点，其中TGFB1被确定为关键靶标。动物实验显示，RC治疗20周显著降低DKD大鼠24小时尿蛋白(降幅45.6%)和血清肌酐(SCr)水平，病理学检查证实其可改善肾小球系膜扩张指数(GMI)和胶原沉积。机制研究发现，RC主要活性成分红景天苷(SAL)能直接抑制高糖(HG)诱导的肾成纤维细胞(NRK49F)增殖，并通过下调近端肾小管上皮细胞(PTECs)中TGF-β1表达，阻断纤维化核心信号通路。该成果发表于《Journal of Molecular Endocrinology》。

关键技术方法包括：1) 网络药理学分析结合UHPLC-FT-ICR MS鉴定活性成分；2) 单侧肾切除联合链脲佐菌素(STZ)诱导的DKD大鼠模型；3) 免疫组化检测α-SMA、胶原蛋白等纤维化标志物；4) EdU法测定细胞增殖；5) Western blot和RT-PCR分析TGF-β1通路相关分子表达。

主要研究结果：

1. 核心靶点分析：筛选出MMP1/2/9、TGFB1等10个核心靶基因，SAL与TGFB1共定位共表达关系最显著。
2. 肾功能改善：RC治疗组尿蛋白和SCr分别降低45.6%和1.8倍，Masson染色显示胶原沉积减少3.48倍。
3. 抗纤维化效应：RC显著下调胶原I/IV、FN等ECM成分，α-SMA阳性细胞减少2.1倍(P<0.01)。
4. 细胞机制：100 μM SAL使HG诱导的NRK49F增殖降低1.5倍，同时抑制PTECs中TGF-β1表达。

讨论与意义：
该研究首次阐明RC通过"多成分-多靶点"网络发挥抗DKD纤维化作用，其中SAL-TGF-β1轴是核心机制。相较于现有抗纤维化药物如吡非尼酮，RC具有三大优势：1) 成本低廉且安全性高(LD₅₀>10 g/kg)；2) 同时靶向肌成纤维细胞活化和TGF-β1自分泌环路；3) 通过上调SIRT3可能间接抑制TGF-β/Smad信号。这些发现为开发基于中药的多靶点DKD治疗策略提供了重要理论依据，未来需进一步开展SAL结构优化和临床转化研究。