Cdc42通过激活MKK3/6-p38信号通路驱动小鼠心脏重构的机制研究

本研究针对心脏重构中细胞分裂周期蛋白42(Cdc42)的作用机制争议，通过构建心肌细胞特异性Cdc42敲除小鼠模型，结合血管紧张素II(AngII)灌注和主动脉弓缩窄(TAC)实验，首次揭示Cdc42通过激活MKK3/6-p38信号通路促进心肌肥厚和纤维化的分子机制。研究发现Cdc42缺失显著改善心脏功能并抑制病理重构，为靶向干预心脏重构提供了新策略。论文发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

　　

心脏重构是高血压等心血管疾病发展的关键病理过程，表现为心肌肥厚和纤维化，最终导致心力衰竭。尽管已知丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路参与其中，但细胞分裂周期蛋白42(Cdc42)这一Rho GTPase家族成员在心脏重构中的作用长期存在争议——有研究显示其促进肥厚，亦有证据表明其具有保护作用。这种机制认知的空白严重阻碍了靶向治疗的开发。

南昌大学转化医学研究所的Ke Wen、Lin Xie等研究人员通过构建心肌细胞特异性Cdc42敲除(Cdc42^CKO)小鼠，采用AngII灌注和TAC两种经典心脏重构模型，结合细胞分子实验，系统解析了Cdc42的作用机制。研究发现Cdc42缺失显著抑制心脏肥厚指标（左心室质量降低29.3%）和纤维化面积（减少41.5%），并改善心脏射血分数（提升15.8%）。机制上首次证实Cdc42通过特异性激活MKK3/6-p38而非ERK/JNK通路驱动重构过程。该研究为心脏重构的精准干预提供了新靶点，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

研究主要采用四种关键技术：1) 基于MLC2v-Cre的conditional knockout技术构建Cdc42^CKO小鼠；2) 微型渗透泵持续AngII给药(1500 ng/kg/min)和微创TAC手术建立体内模型；3) 成人/新生小鼠心肌细胞分离培养系统；4) RNA-seq转录组分析结合Western blot信号通路检测。

【Cdc42缺失改善AngII诱导的心脏重构】
通过比较Cdc42^loxP/loxP与Cdc42^CKO小鼠发现，AngII灌注7天后，敲除组心脏重量/体重比下降18.7%，超声显示左室后壁厚度减少22.4%。Masson染色显示心肌纤维化面积从12.3%降至7.1%，且不影响基础血压。

【MKK3/6-p38通路的特异性调控】
Western blot显示Cdc42缺失使p38磷酸化水平降低67%，而对ERK、JNK、PI3K/AKT等通路无影响。RNA-seq分析1588个差异基因，KEGG富集证实MAPK通路改变最显著。

【体外验证Cdc42-p38调控轴】
H9c2细胞过表达Cdc42使细胞面积增加2.1倍，p38抑制剂SB203580可完全阻断该效应。Cdc42抑制剂ML141使AngII诱导的p38激活降低73%，证实该通路的直接调控关系。

【TAC模型中保护作用的普适性】
8周TAC后，Cdc42^CKO小鼠左室质量减轻10.7%，射血分数提高13.5%。同时心肌凋亡细胞减少64%，血清IL-6和TNF-α水平分别下降58%和49%。

该研究创新性解决了领域内关于Cdc42功能的长期争议，证实其在心脏重构中主要发挥促肥厚作用。临床转化方面，针对Cdc42-p38轴的抑制剂（如ML141）可能成为治疗心脏纤维化的新选择。研究还揭示了炎症因子与心肌重构的新关联——Cdc42通过p38调控IL-6/TNF-α释放，为"炎症-纤维化"恶性循环提供了干预节点。未来需进一步探索Cdc42在不同心脏细胞类型中的特异性作用，以及其与临床心衰药物的协同效应。