系统性递送脂质纳米颗粒-mRNA编码溶酶体酸性β-葡萄糖脑苷酶修复高雪病小鼠模型酶缺乏

为解决高雪病(GD)这一罕见遗传病由β-葡萄糖脑苷酶(β-GCase)缺乏引起的溶酶体底物累积问题，研究人员开发了脂质纳米颗粒(LNP)封装的mRNA疗法JCXH-301。结果显示，该疗法通过静脉注射在小鼠体内靶向表达β-GCase，显著降低血清lyso-GL1水平，疗效持久且炎症反应低，为GD治疗提供了创新性概念验证。

　　在高雪病(Gaucher disease, GD)这一罕见遗传病中，溶酶体酸性β-葡萄糖脑苷酶(β-GCase)的缺失导致底物如鞘脂葡萄糖基神经酰胺(GL1)和葡萄糖基鞘氨醇(lyso-GL1)进行性累积。传统的蛋白基酶替代疗法(ERT)因药物半衰期短需频繁给药，患者长期依从性差。研究人员巧妙利用脂质纳米颗粒(LNP)递送编码β-GCase的信使RNA(mRNA)，开发了JCXH-301。静脉注射后，该药物将目标mRNA精准输送到小鼠多个组织，主要在脾脏和骨髓的巨噬细胞及树突状细胞内表达功能性β-GCase。在GBA1 D427V纯合小鼠模型中，JCXH-301剂量依赖性地恢复酶活性，显著降低血清lyso-GL1水平（GD关键生物标志物），疗效持续时间远超蛋白ERT药物Cerezyme，且仅在肝脾诱导轻微促炎细胞因子。这项研究令人兴奋地证明，LNP-mRNA疗法可高效修复酶遗传缺陷，为高雪病治疗开辟了革命性新途径。