缬沙坦负载型转胆脂质体的制备优化及其在糖尿病加速性脑卒中治疗中的应用研究

针对糖尿病加速性脑卒中(DMAS)治疗中缬沙坦(VST)溶解性差、生物利用度低的问题，研究人员开发了鼻腔给药的VST负载转胆脂质体(VLT)递送系统。通过Box-Behnken设计优化配方，使VLT的持效性提升68.69%，生物利用度提高6.15倍，神经行为学指标改善2.43倍，为突破血脑屏障(BBB)提供了新策略。

　　

脑卒中作为全球第二大死因，在糖尿病患者中风险激增30-40%。血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)虽能通过抑制AT₁受体缓解卒中，但缬沙坦(Valsartan, VST)面临水溶性差(<0.1 mg/mL)、首过代谢强(绝对生物利用度仅23%)和血脑屏障(BBB)穿透难的三大困境。传统制剂如固体脂质纳米粒(SLN)和聚合物胶束未能有效解决这些问题，而鼻腔给药虽能绕过BBB，但普通制剂在鼻黏膜渗透性差。

针对这一难题，Taif大学的研究团队创新性地开发了鼻腔给药的VST负载转胆脂质体(VLT)系统。这种由磷脂(262.14 mg)、Span 60(20 mg)和脱氧胆酸钠(SDC,10 mg)构成的柔性囊泡，通过Box-Behnken设计优化配方，显著提升了药物的递送效率。研究发现，最优VLT配方使药物在脑部的靶向性提升3.98倍，神经行为学测试显示：DMAS大鼠的屈曲反射改善68.52%，自发运动能力提高51.96%，目标象限停留时间延长83.64%，握力增强2.43倍。组织病理学证实VLT能有效减轻脑缺血损伤，同时降低血糖、MDA和TNF-α水平，提升SOD和GSH活性。

关键技术包括：1)采用三因素三水平Box-Behnken设计优化制剂参数；2)建立链脲佐菌素(STZ)诱导的DMAS大鼠模型；3)通过Franz扩散池评估鼻黏膜渗透性；4)LC-MS/MS法测定脑组织药物浓度；5)Morris水迷宫等神经行为学测试。

主要研究结果：
【材料与配方优化】SDC与磷脂的协同作用使包封率达89.7±3.21%，粒径控制在112.4±4.32 nm，Zeta电位-31.7 mV保障鼻腔滞留性。
【药代动力学】鼻用VLT的AUC_0-∞达自由药物的6.15倍，T_max提前至1.5小时。
【神经保护机制】下调AT₁受体表达，上调AT₂受体，抑制NADPH氧化酶活性，使脑组织MDA降低62.3%。
【行为学改善】水迷宫测试中，治疗组逃逸潜伏期缩短58.7%，提示空间认知功能恢复。

这项发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究具有双重突破：一方面，转胆脂质体技术解决了ARBs类药物脑部递送的世界性难题；另一方面，鼻腔给药方案为糖尿病并发症的急性干预提供了新思路。特别值得注意的是，该制剂能使药物通过嗅神经通路直达脑部，这对其他中枢神经系统(CNS)疾病的治疗具有重要借鉴意义。研究团队特别指出，VLT配方中SDC的加入不仅增强囊泡弹性，其胆酸结构还能激活核受体FXR，这可能为后续联合降糖机制研究提供新靶点。