综述：HDAC6在纤维化中的作用：一种新型有效的治疗策略

这篇综述深入探讨了组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在多种器官纤维化（如肺、心脏、肝脏、肾脏和腹膜）中的关键作用，强调其通过调控TGF-β/Smad3、炎症反应和自噬等通路促进纤维化进程。作者系统总结了HDAC6抑制剂（如ACY-1215、tubastatin A）通过靶向非组蛋白底物（如α-微管蛋白、HSP90）展现出的抗纤维化潜力，为开发新型治疗策略提供了理论依据。

　　

HDAC6：纤维化疾病中的多面手

结构与分布
HDAC6是哺乳动物中唯一具有双去乙酰化酶结构域（DD1和DD2）的Ⅱb类HDAC，其独特的胞质定位使其能够调控α-微管蛋白、HSP90等非组蛋白底物的乙酰化水平。研究发现，HDAC6缺失的小鼠可正常发育，提示其抑制剂可能具有较高的治疗安全性。

纤维化中的核心作用
在肺纤维化中，HDAC6通过TGF-β1-SMAD3信号轴促进上皮-间质转化（EMT），而特异性抑制剂tubastatin A可抑制胶原沉积。心脏纤维化模型中，HDAC6过表达与心肌肥厚相关，其抑制剂TYA-018能改善心功能。肝脏和肾脏纤维化中，HDAC6通过调控β-连环蛋白和Smad3磷酸化加速疾病进展，而ACY-1215可显著减轻纤维化标志物表达。

分子机制假说

1. 免疫调控：HDAC6通过IL-6/STAT3通路促进巨噬细胞向促纤维化的M2表型极化。
2. TGF-β协同：HDAC6增强Smad2/3的转录活性，放大TGF-β介导的ECM沉积。
3. 细胞骨架重塑：去乙酰化α-微管蛋白导致微管稳定性改变，触发机械敏感通路（如YAP/TAZ）。
4. 自噬失衡：在急性肾损伤中，HDAC6抑制自噬体形成，加剧细胞损伤。

治疗前景与挑战
尽管HDAC6抑制剂在动物模型中显示出跨器官抗纤维化效果，但需注意：

• 完全基因敲除与药理抑制的效果差异（如肺纤维化中HDAC6 KO小鼠未显示胶原减少）
• 剂量依赖性炎症反应（如tubastatin A在高浓度下可能激活NF-κB）
  未来研究需聚焦HDAC6与其他表观遗传调控因子的协同作用，以及临床转化中的给药方案优化。