慢性血栓栓塞性肺动脉高压中细胞外基质转录变化驱动右心室重塑与恢复机制

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）导致进行性右心室（RV）功能障碍，肺动脉内膜切除术（PEA）虽可改善血流动力学，但RV重塑与恢复的分子机制尚不明确。本研究通过分析CTEPH患者PEA术前后的RV游离壁和室间隔活检，首次揭示细胞外基质（ECM）富集和细胞骨架重塑的可逆性转录特征，并鉴定ANKRD1、IL7R和SERPINE1等关键靶点调控纤维化与增殖通路。该发现为靶向干预RV不良重塑提供了新策略，对改善CTEPH患者预后具有重要意义。

　　

论文解读

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种致命的肺动脉阻塞性疾病，患者因长期右心室（RV）压力超负荷导致进行性RV功能障碍甚至衰竭。虽然肺动脉内膜切除术（PEA）可通过解除肺动脉梗阻显著改善患者预后，但术后RV功能恢复程度存在显著个体差异，其背后的分子机制尚未阐明。RV重塑的逆转过程涉及复杂的结构重建，若能揭示其核心调控机制，将为开发靶向治疗策略提供关键突破口。

德国马克斯·普朗克心肺研究所联合吉森大学医院的研究团队，在《Nature Cardiovascular Research》发表最新研究，首次通过配对分析CTEPH患者PEA手术前后的右心室游离壁和室间隔活检样本，结合多组学技术揭示了RV重塑与恢复的转录调控网络。为开展此项研究，团队建立了两个独立队列：探索性队列（14例）和验证性队列（88例），采集PEA术前RV游离壁活检及术后12个月的室间隔活检，并整合健康对照样本（10例）。研究采用RNA测序（RNA-seq）分析转录特征，通过欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）风险分层标准将患者分为中度、中高危和重度风险组；利用组织学染色（天狼星红、H&E）评估心肌纤维化和肥厚程度；结合免疫荧光定位关键靶点表达；进一步通过大鼠 monocrotaline（MCT）和肺动脉束带术（PAB）模型验证基因功能；并在原代人心肌细胞中采用siRNA敲降技术探究靶点机制。

研究结果

1. ESC/ERS风险分层揭示RV结构与转录特征关联
通过ESC/ERS指南（基于心指数CI、NT-proBNP、TAPSE/sPAP）对患者分层发现：重度风险组RV纤维化面积显著高于中度和中高危组（

），且心肌细胞横截面积与RV基底部直径呈正相关。转录组分析显示，重度风险组存在814个差异表达基因（DEGs），富集于“细胞黏附分子结合”“ECM-受体信号”“细胞骨架重塑”等通路（如TGFB₂、TNC、POSTN）。

2. CTEPH右心室转录特征独立于左心衰竭
与健康对照相比，CTEPH患者的RV转录谱呈现ECM和炎症通路（如“NABA基质体相关”“中性粒细胞脱颗粒”）的渐进性激活，且随风险等级升高而增强。值得注意的是，CTEPH的RV转录特征与左心衰竭（LHF）公共数据集仅40%重叠，表明右心衰竭存在独特分子机制。

3. 室间隔参与压力超负荷重塑并在PEA后逆转
室间隔活检显示，CTEPH患者的室间隔存在与RV游离壁相似的ECM和细胞骨架转录变化（40-45%重叠）。术后12个月，室间隔活检中纤维化面积和心肌细胞肥厚显著减轻（

），且毛细血管密度增加。转录分析发现1,492个DEGs呈现逆转趋势，涉及“血管生成”“ECM降解”等通路。

4. SERPINE1/IL7R/ANKRD1作为关键可逆靶点
筛选发现：

• SERPINE1（纤溶酶原激活物抑制因子1）：在成纤维细胞高表达，与纤维化程度正相关（
  
  ），受TGF-β₁诱导；
• IL7R（白细胞介素7受体）：在平滑肌细胞表达，介导炎症反应；
• ANKRD1（心肌锚定重复蛋白）：在心肌细胞调控收缩功能，与NT-proBNP和CI相关。
  上述基因在PEA术后表达下调，且在MCT大鼠的衰竭RV中显著升高。体外实验证实，siRNA敲降任一靶点均抑制人心肌成纤维细胞迁移和内皮细胞成管能力（
  
  ）。

研究意义

本研究首次绘制了CTEPH患者RV重塑与恢复的动态转录图谱，提出 “可逆性ECM-细胞骨架重塑特征” 的核心概念：

1. 临床转化价值：ESC/ERS风险分层与转录特征关联为无创评估RV功能提供分子依据；
2. 机制突破：发现SERPINE1、IL7R、ANKRD1构成调控RV纤维化与收缩功能的关键轴，且在血流动力学卸载后逆转；
3. 治疗新靶点：靶向上述通路或可促进非手术患者的RV逆重塑，改善CTEPH长期预后。
   研究局限性包括样本量较小及物种差异（人鼠模型仅10%基因重叠），未来需在原代RV细胞模型和CTEPH动物模型中深化靶点验证。