钙稳态失衡与多重应激交互作用促进致死性室性心律失常-糖尿病合并急性心肌缺血患者心脏性猝死的蛋白质组学机制

糖尿病(DM)与心肌缺血(MI)共病患者面临更高的心脏性猝死(SCD)风险，但其机制不明。汕头大学医学院团队通过建立DM-MI小鼠模型及高糖缺氧NRVM细胞模型，结合蛋白质组学分析，发现Ca2+紊乱通过激活CaMKII-RyR2通路，协同线粒体氧化应激(mROS)和内质网应激(ER stress)导致K+外流增加，最终诱发致死性室性心律失常(LVA)-SCD。研究为共病患者心律失常防治提供了新靶点。

　　

心血管疾病长期占据全球死因首位，其中心肌缺血引发的致死性室性心律失常是心脏性猝死的主要诱因。更令人担忧的是，当心肌缺血遇上糖尿病这个"甜蜜杀手"，患者猝死风险可能进一步攀升。这两种疾病常如影随形——约半数缺血性心脏病患者合并糖尿病，而糖尿病患者心血管死亡率比常人高出2-4倍。尽管既往研究已发现两者单独致心律失常的机制，但二者共存时如何"狼狈为奸"推高猝死风险，仍是未解之谜。

汕头大学医学院的研究团队将目光聚焦在这一临床痛点上。他们推测，糖尿病可能通过加剧钙离子(Ca²⁺)紊乱、氧化应激和内质网应激的"三重打击"，为心肌缺血患者的心律失常搭建"温床"。为验证这一假说，研究团队设计了一套从动物模型到细胞实验的完整研究体系。

研究采用雄性C57BL/6小鼠建立II型糖尿病模型，通过高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)注射成功诱导糖尿病特征。随后通过冠状动脉结扎术构建心肌缺血模型。令人震惊的是，糖尿病使心肌缺血小鼠的心脏性猝死发生率飙升至46%，且多数发生在缺血后30分钟内。蛋白质组学分析揭示，猝死小鼠心肌组织中钙信号通路相关蛋白显著改变，特别是RyR2受体S2814位点磷酸化水平异常升高。

进一步实验发现，糖尿病合并心肌缺血小鼠呈现典型的钙超载现象：线粒体膜电位(MMP)降低、谷胱甘肽氧化还原失衡、mROS和细胞质ROS(cytoROS)爆发性增长。更关键的是，内质网应激标志蛋白GRP78和CHOP表达上调，提示钙稳态失衡与内质网应激形成恶性循环。这些改变共同导致心肌细胞钾离子(K⁺)外流增加，为心律失常创造了电生理基础。

为验证机制，研究团队建立了新生大鼠心室肌细胞(NRVM)的高糖缺氧模型。该模型完美复现了动物实验发现：钙火花频率增加、肌浆网钙泄漏、胞内K⁺

技术方法上，研究主要运用了：1) 糖尿病合并心肌缺血小鼠模型；2) 高糖缺氧条件下的NRVM细胞模型；3) 基于TMT标记的定量蛋白质组学技术；4) 激光共聚焦钙成像技术；5) 电生理记录技术。

【DM增加早期MI的SCD发生率】
糖尿病小鼠心肌缺血后46%发生猝死，显著高于非糖尿病组。心电图监测证实这些死亡均由室颤等致死性心律失常导致。蛋白质组学筛选出126个差异表达蛋白，主要富集在钙信号和氧化应激通路。

【钙信号与多重应激的交互作用】
猝死小鼠心肌显示RyR2-S2814磷酸化水平升高3.2倍，伴随肌浆网钙泄漏增加。mROS清除剂MitoTEMPO可使磷酸化水平恢复正常，提示氧化应激通过CaMKII激活RyR2。

【干预实验验证机制】
4-PBA处理使ER应激标志物表达降低60%，同时将猝死率从46%降至15%。联合使用MitoTEMPO和4-PBA效果更显著，证实钙-ROS-ER应激网络是核心机制。

这项研究首次系统揭示了糖尿病加剧心肌缺血猝死的"三重打击"机制：高糖通过糖基化修饰等途径引发氧化应激，氧化应激激活CaMKII导致RyR2过度磷酸化，进而诱发钙泄漏；钙超载又反过来加重内质网应激，形成恶性循环。最终通过促进K⁺外流，创造致心律失常基质。

该发现具有重要临床价值：一方面解释了SGLT-2抑制剂对糖尿病合并心梗患者的有益作用可能部分源于打破这一恶性循环；另一方面提示针对CaMKII-RyR2通路的特异性干预，或将成为预防共病患者猝死的新策略。研究团队指出，未来可探索直接靶向RyR2-S2814位点的治疗手段，为这一高危人群带来曙光。

论文发表于《Life Sciences》杂志，第一作者Ye Zhang和通讯作者Xiaojun Zhang等研究者通过多学科交叉方法，为理解复杂疾病共病机制提供了范本。值得一提的是，研究获得广东省普通高校特色创新项目等基金支持，体现了我国在心血管代谢疾病研究领域的持续投入。