托法替尼通过抑制IFNγ产生的ILCs和T细胞缓解弯曲杆菌诱导的肠道病理

推荐：本研究针对免疫抑制治疗中肠道感染加重的临床问题，探讨JAK/STAT抑制剂托法替尼(Tofacitinib)对空肠弯曲杆菌(C. jejuni)感染性结肠炎的治疗机制。研究发现托法替尼通过抑制肠上皮细胞CXCL1/CXCL2/CCL2表达减少单核/中性粒细胞浸润，并显著降低IFNγ+ ILC1s和T细胞的肠道局部应答，同时保持抗菌防御功能。该成果为自身免疫病患者肠道感染的治疗提供了新策略。

　　

在自身免疫病治疗领域，免疫抑制疗法虽然能有效控制炎症，却可能增加患者对食源性感染的易感性。其中，空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)作为人类细菌性胃肠炎的主要病原体，对免疫抑制患者可能造成更严重的肠道病理损伤。近年来获批用于溃疡性结肠炎(UC)治疗的JAK/STAT通路抑制剂托法替尼(Tofacitinib)，其对肠道感染性炎症的作用机制尚不明确，这成为临床应用中亟待解决的科学问题。

针对这一关键问题，美国德克萨斯大学健康科学中心的研究团队在《Mucosal Immunology》发表重要研究成果。研究人员采用IL-10缺陷小鼠模型和人源化小鼠系统，结合细胞命运图谱等先进技术，系统阐述了托法替尼在C. jejuni感染性结肠炎中的保护机制。研究发现，早期给予托法替尼可显著改善肠道病理而不影响细菌定植，其作用主要通过两条关键途径实现：一是抑制肠上皮细胞产生CXCL1/CXCL2/CCL2等趋化因子，减少单核细胞和中性粒细胞向肠道的募集；二是特异性抑制NK1.1^-先天淋巴样细胞(ILCs)和T细胞的IFNγ产生。这项研究为优化免疫抑制患者的感染防控策略提供了重要理论依据。

研究主要采用以下关键技术方法：1) IL-10缺陷小鼠和TCRβδ^-/-小鼠的C. jejuni感染模型；2) NKp46^fm和RORγt^fm细胞命运追踪系统；3) 人源化小鼠模型（包括hu-PBMC-NSG和THX小鼠）；4) 流式细胞术分析肠道免疫细胞亚群；5) 实时定量PCR检测细胞因子表达谱。

【Tofacitinib ameliorates C. jejuni-induced intestinal inflammation without compromising antibacterial responses】
研究首先在IL-10缺陷小鼠模型中证实，托法替尼治疗从感染第4天起显著改善体重减轻和结肠增厚等病理表现，同时保持肠道C. jejuni载量不变。值得注意的是，抗菌蛋白S100a8/a9表达未受影响，仅粘蛋白Muc1表达下调，提示其保护作用不依赖于抗菌机制。

【JAK/STAT inhibition reduces proinflammatory cytokine expression after C. Jejuni infection】
通过细胞因子谱分析发现，托法替尼选择性抑制JAK依赖性细胞因子（IFNγ、IL-6、IL-12p40）的表达，而对IL-17A等JAK非依赖性因子无影响。Western blot显示托法替尼显著降低结肠组织STAT3磷酸化水平，但对上皮细胞STAT3活化影响较小，表明其主要作用于固有层免疫细胞。

【JAK/STAT inhibition reduces accumulation of neutrophils and monocytes/macrophages in the colon】
流式分析揭示托法替尼显著减少结肠中Ly6C⁺单核/巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。机制研究表明，托法替尼直接抑制THP-1单核细胞的IL-6/IL-12产生和STAT3活化，同时下调肠上皮细胞的趋化因子表达，从而阻断髓系细胞的招募 cascade。

【Tofacitinib inhibits IFNγ production by ILC1s and T cells】
深入分析发现托法替尼选择性地抑制结肠局部（而非肠系膜淋巴结）IFNγ⁺ ILC1s和T细胞的应答。体外实验证实托法替尼可直接抑制ILCs的IFNγ产生，但对T细胞影响较小，提示其存在细胞类型特异性调控。

【Tofacitinib suppresses C. jejuni-induced IFNγ production in mice with human immune system】
在人源化小鼠模型中，托法替尼同样显示出降低人IFNγ⁺ T细胞和改善肠道炎症的作用，证实其在人类免疫系统中的转化价值。特别值得注意的是，治疗效果仍局限于肠道局部，不影响系统性免疫应答。

【Tofacitinib inhibits IFNγ production by ILCs derived from NKp46^- progenitor cells】
通过NKp46命运图谱技术，研究首次揭示托法替尼主要抑制来源于NKp46^-前体细胞的IFNγ⁺ ILCs。这类ILCs在感染过程中成为主要的效应细胞群体，且对JAK/STAT抑制表现出特殊敏感性。

【Tofacitinib inhibits proliferation of NK1.1^- ILCs without affecting ILC3 to ILC1 plasticity】
RORγt命运追踪实验表明，托法替尼通过抑制NK1.1^- ILCs的增殖（Ki-67⁺细胞减少）而非影响ILC3向ILC1的转分化来发挥作用。这一发现阐明了JAK/STAT通路在调控肠道ILCs稳态中的精确作用靶点。

【Tofacitinib ameliorates C. jejuni-induced intestinal pathology in T cell-deficient mice】
在T细胞缺失的TCRβδ^-/-小鼠中，托法替尼仍能显著减轻肠道病理，证实其保护作用可不依赖于T细胞。该结果突出了先天免疫细胞，特别是ILCs在介导感染性结肠炎中的核心地位。

这项研究的重要发现在于阐明了托法替尼缓解C. jejuni感染性结肠炎的多层次机制：通过抑制髓系细胞的趋化因子产生和招募，阻断促炎因子的正反馈循环；同时选择性抑制特定亚群ILCs的增殖和效应功能，维持黏膜免疫平衡。研究创新性地采用细胞命运追踪技术，揭示NKp46^-来源的ILCs是JAK/STAT抑制的关键靶点，为精准免疫干预提供了新思路。

从转化医学角度看，该研究证实托法替尼在保持抗菌防御的同时有效控制感染性炎症，这一"双赢"特性使其特别适合自身免疫病合并肠道感染患者的治疗。研究还提示，JAK/STAT抑制剂的组织特异性分布可能是其实现局部免疫调控而不引起系统性免疫抑制的重要因素，这为优化给药方案提供了理论指导。

值得注意的是，研究发现托法替尼的治疗效果具有时间依赖性，仅在感染早期干预有效，这提示临床应用中需要把握治疗时间窗。此外，研究建立的人源化小鼠模型为转化研究提供了重要平台，未来可拓展用于评估其他免疫调节剂的治疗效果。

这项研究不仅为理解JAK/STAT通路在肠道感染免疫中的调控作用提供了新视角，也为临床合理应用免疫抑制剂、降低感染风险提供了重要科学依据。随着对ILCs亚群功能异质性认识的深入，针对特定免疫细胞亚群的精准调控可能成为感染-炎症平衡治疗的新策略。