头孢拉定通过抑制自噬诱导免疫原性细胞死亡并增强MSS型结直肠癌抗PD-1疗效的机制研究

针对微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）对PD-1/PD-L1抑制剂响应率低的难题，研究人员通过药物库筛选发现头孢拉定（CEP）能通过阻断自噬体-溶酶体融合诱发内质网（ER）应激，激活免疫原性细胞死亡（ICD）特征性标志——钙网蛋白（CRT）暴露、HMGB1/ATP释放，并增强树突状细胞（DC）对肿瘤新抗原的提呈。联合抗PD-1治疗显著提升肿瘤微环境中活化DC和IFNγ+CD8+T细胞比例，为MSS-CRC免疫治疗提供新策略。

　　

在微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）治疗领域，PD-1/PD-L1阻断疗法对高微卫星不稳定性（MSI-H）患者效果显著，却难以攻克MSS型肿瘤壁垒。最新研究揭示，MSS肿瘤细胞虽能产生被CD8⁺T细胞识别的稀有新抗原，但树突状细胞（DC）却对其"视而不见"。科学家们通过药物筛选锁定了天然生物碱头孢拉定（CEP），这家伙能让肿瘤细胞主动亮出"吃我"信号——细胞膜表面的钙网蛋白（CRT）疯狂暴露，还伴随HMGB1和ATP这两种"危险信号分子"的释放，完美复刻免疫原性细胞死亡（ICD）的经典特征。

深入机制发现，CEP像个路障般卡在自噬体与溶酶体融合的最后一公里，导致细胞自噬（autophagy）交通大瘫痪。这场细胞内物流崩溃引发内质网（ER）应激风暴，意外激活了ICD程序。更有趣的是，CEP还让肿瘤细胞表面的PD-L1分子"膨胀式增长"，这反而为PD-1抑制剂提供了绝佳靶点。动物实验中，CEP与抗PD-1抗体联手作战，肿瘤微环境顿时热闹非凡：DC们扛着新抗原旗帜活跃穿梭，IFNγ⁺CD8⁺T细胞军团规模翻倍，而捣乱的调节性T细胞（Treg）则被狠狠压制。这项发现为冷肿瘤（cold tumor）免疫治疗点燃新希望，CEP或将成为打开MSS-CRC免疫治疗大门的金钥匙。