基于酯类侧链修饰的索伦塔酮类似物全合成及抗菌抗真菌活性研究

本研究针对单体山梨霉素类天然产物索伦塔酮(sorrentanone)抗菌谱有限的问题，通过优化化学合成路径并构建酯类侧链修饰的衍生物库，系统评价了其对革兰氏阳性菌和念珠菌的抑制效果。研究人员采用PIFA化学氧化与SorbC酶催化相结合的策略，成功合成14种酯类衍生物(28-41)，发现戊基/己基衍生物(33-36)对金黄色葡萄球菌(MRSA)和白色念珠菌的活性较母体化合物提升2-4倍，并首次揭示该类化合物通过抑制菌丝形成、生物膜生成及干扰麦角固醇(ergosterol)生物合成发挥抗真菌作用，为开发新型抗感染药物提供了结构优化模板。

　　

在天然产物药物开发领域，山梨霉素类(sorbicillinoids)化合物因其独特的结构和多样的生物活性备受关注。其中二聚体和杂化型山梨霉素如双山梨霉素醇(bisorbicillinol)和 trichodimerol 已被深入研究，而单体山梨霉素如索伦塔酮(sorrentanone)虽显示出对枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)等革兰氏阳性菌的抑制活性，但其抗菌谱较窄且作用机制不明。更关键的是，这类化合物对临床重要的真菌感染如白色念珠菌(Candida albicans)是否有效尚未探索，这极大限制了其临床应用潜力。

针对上述问题，德国德累斯顿工业大学、柏林工业大学与塞尔维亚贝尔格莱德大学的研究团队合作，通过全合成构建了索伦塔酮酯类衍生物库，系统评价了其抗菌抗真菌活性。研究首先优化了合成路线：以2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸(13)为起始原料，通过Steglich酯化反应引入甲基至己基等14种侧链(14-27)，随后采用PIFA化学氧化或SorbC酶催化将其转化为醌型终产物(28-41)。关键发现包括：戊基衍生物33对MRSA的最小抑菌浓度(MIC)降至15.6 μg/mL，较母体化合物7提升4倍；异己基衍生物36能显著抑制白色念珠菌菌丝形成，并减少70%生物膜生成。机制研究表明，活性化合物通过干扰麦角固醇生物合成破坏真菌细胞膜。该成果发表于《Scientific Reports》，为拓展单体山梨霉素的药物应用提供了新思路。

研究主要采用三类关键技术：1）化学合成中的Steglich酯化反应构建侧链多样性；2）PIFA介导的化学氧化与SorbC酶催化的生物转化双路径制备醌型结构；3）抗菌评价采用CLSI标准的微量肉汤稀释法测定MIC，结合真菌菌丝形态学观察和UV光谱法分析麦角固醇含量。

合成索伦塔酮衍生物
通过对比PIFA化学氧化与SorbC酶催化效率发现：SorbC对含3-6个碳的直链/支链酯(如正丁酯31)转化率达82%，而PIFA更适合苯甲酯41等空间位阻大的底物(产率14%)。两种方法互补实现了14种衍生物的克级制备。

生物活性评价
抗菌测试显示所有衍生物均保留抗革兰氏阳性菌活性，其中正戊酯33和异戊酯34对MRSA的MIC达15.6 μg/mL。首次发现的抗真菌活性中，己基衍生物35-36对白色念珠菌ATCC10231的MIC为62.5 μg/mL，且能延迟菌丝形成72小时以上。

细胞毒性分析
MRC-5细胞实验表明，短链酯(28-30)和含烯炔键衍生物(37-40)毒性较低(15 μg/mL时存活率>60%)，而母体化合物7毒性最高。线虫模型证实异己基36在50 μg/mL时仍保持90%存活率，显示良好安全性。

作用机制探索
活性化合物使白色念珠菌麦角固醇含量下降40%-60%，证实其通过干扰细胞膜合成抑制真菌生长。菌丝形成实验显示，苯甲酯41在0.5×MIC浓度下仍能完全阻断形态转换，该效应与生物膜抑制无直接关联。

该研究通过理性设计构建的索伦塔酮酯类衍生物库，不仅显著提升了抗菌效力，还首次揭示了该类化合物的抗真菌机制。特别是异己基衍生物36展现出优异的抗菌/抗真菌双重活性和低毒性特征，为开发针对耐药菌和真菌感染的联合治疗方案提供了先导化合物。研究成果突破了单体山梨霉素仅作为抗菌剂的传统认知，通过结构修饰成功拓展其适应症范围，为天然产物结构优化策略提供了范式。