前列腺癌PSMA表达异质性特征解析及PSMA阴性病例中可靶向肿瘤相关抗原的发现

本研究针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向诊疗中存在的表达异质性问题，通过免疫组化分析127例激素敏感性前列腺癌(HSPC)原发灶和76例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)骨转移灶（含27对匹配样本），系统揭示了PSMA在时空维度上的动态表达特征。研究发现36.8% mCRPC病例呈现PSMA阴性（膜染色≤20），并在这些病例中鉴定出B7H3/TROP2（HSPC）和STEAP1/B7H3（mCRPC）等替代靶点，为PSMA阴性患者提供了新的诊疗策略选择。

　　

前列腺癌诊疗领域近年来因前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向诊疗技术的突破而焕发新生，特别是¹⁷⁷Lu-PSMA-617放射性配体疗法和PSMA-PET成像技术的应用，显著改善了转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的临床管理。然而临床实践中发现，约30%患者对PSMA靶向治疗反应不佳，这种治疗抵抗现象与PSMA表达的时空异质性密切相关。更棘手的是，随着疾病进展至mCRPC阶段，部分肿瘤会完全丧失PSMA表达，使得现有诊疗策略陷入"无靶可打"的困境。这些临床痛点促使科研人员深入探索PSMA表达的动态规律，并亟需为PSMA阴性患者寻找替代靶点。

北京大学第一医院泌尿外科研究所的研究团队在《Scientific Reports》发表了突破性研究成果。该研究采用免疫组化(IHC)技术，对127例初诊激素敏感性前列腺癌(HSPC)原发灶和76例mCRPC骨转移灶（含27对时空匹配样本）进行系统分析，通过定量化H-score评分和标准化膜比率(NMR)评估，首次在组织学层面全景式揭示了PSMA表达的三大异质性特征：患者间异质性（H-score跨度达1.42-197.16）、时空动态性（63%匹配病例显示mCRPC阶段PSMA表达下调）和瘤内异质性（67.7%原发灶存在显著表达变异）。尤为重要的是，研究团队在PSMA阴性病例中头对头比较了6种临床可靶向肿瘤相关抗原(TAA)的表达谱，发现B7H3/TROP2和STEAP1/B7H3分别在HSPC和mCRPC中呈现最佳替代潜力，为精准诊疗提供了新选择。

技术方法方面，研究采用福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样本，通过标准化免疫组化流程评估PSMA及替代靶点表达。使用HALO 3.2软件定量计算膜H-score(MHscore)和胞浆H-score(CHscore)，定义PSMA阴性阈值为MHscore≤20。采用香农多样性指数(SDI)量化瘤内异质性，并通过标准化膜比率(NMR=MHscore/(MHscore+CHscore))评估靶点膜定位特征。临床样本包含北京大学第一医院2013-2023年间的前列腺活检和骨转移手术标本，采用分层抽样确保ISUP分级均衡。

研究结果部分，"HSPC原发灶PSMA表达特征"显示：15%HSPC原发灶为PSMA阴性，ISUP 2级组PSMA表达显著高于5级组(p=0.026)。瘤内异质性分析发现67.7%原发灶SDI>1，呈现"马赛克样"表达模式。在PSMA阴性病例中，B7H3和TROP2表达显著高于其他靶点(p<0.01)，且膜定位明确(NMR>50%)。

"mCRPC骨转移灶PSMA表达特征"揭示：36.8%mCRPC骨转移灶为PSMA阴性，显著高于原发灶(p<0.001)。21.4%神经内分泌分化病例均表现为PSMA阴性，且呈现胞浆主导型表达(NMR显著降低，p=0.035)。替代靶点筛选中，STEAP1和B7H3在mCRPC中表达最优，其中STEAP1的NMR高达82.1%，提示其作为ADC靶点的潜在优势。

"匹配样本的PSMA表达动态演变"部分显示：63%匹配病例呈现mCRPC阶段PSMA表达下调，且与治疗史无显著相关性。研究者观察到四种典型演变模式：原发灶异质性低表达而转移灶高表达、原发灶高表达而转移灶低表达、双灶均呈异质性低表达，以及原发灶高表达而同步/异时转移灶异质性低表达。值得注意的是，所有AR阴性mCRPC病例均表现为PSMA阴性，提示AR信号通路与PSMA表达存在调控关联。

讨论部分强调，该研究首次在真实世界临床样本中系统描绘了PSMA表达的动态图谱，其三大创新发现具有重要转化价值：首先，定量证实mCRPC阶段PSMA表达普遍降低的现象，解释了临床中PSMA靶向治疗耐药的部分机制；其次，发现PSMA表达与AR信号活性正相关，为预测治疗反应提供了生物标志物线索；最后，建立的替代靶点选择策略（B7H3/TROP2用于HSPC，STEAP1/B7H3用于mCRPC）已具备临床转化条件，其中STEAP1因高膜表达特性(NMR>80%)尤其适合ADC药物开发。这些发现为前列腺癌精准诊疗体系的完善提供了关键科学依据，也为多靶点联合治疗策略的设计指明了方向。