乳腺良性与癌前病变中骨桥蛋白稳定无定形磷酸钙钙化的分子机制研究

本研究针对乳腺良性疾病(BBD)和导管原位癌(DCIS)中钙化标志物的鉴别难题，通过跨学科GeoBioMed方法揭示了无定形磷酸钙(ACP)在乳腺钙化中的核心作用。研究人员运用高分辨显微技术和光谱分析，首次系统描述了ACP钙化结节的形成机制与病理关联，发现骨桥蛋白(OPN)通过稳定ACP延缓其向羟基磷灰石(HAP)转化，为区分良恶性钙化提供了新依据。该成果发表于《Scientific Reports》，对减少不必要的乳腺活检具有重要临床意义。

　　

乳腺钙化是乳腺癌筛查中的重要标志物，但现有技术难以区分良恶性钙化，导致大量不必要的活检。传统观点认为恶性钙化主要由羟基磷灰石(HAP)构成，而美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校联合梅奥诊所的研究团队通过地质-生物-医学(GeoBioMed)跨学科方法，颠覆了这一认知。发表于《Scientific Reports》的研究首次系统揭示：乳腺良性疾病(BBD)和导管原位癌(DCIS)中的钙化主要由无定形磷酸钙(ACP)构成，其形成受骨桥蛋白(OPN)调控，这一发现为临床鉴别诊断提供了新思路。

研究团队采用微计算机断层扫描(Micro-CT)、拉曼光谱、环境扫描电镜(ESEM)等多项高分辨技术，对梅奥诊所队列中156例乳腺活检样本进行分析。通过多模态显微成像技术，包括超分辨率自发荧光(SRAF)和超分辨率诱导荧光(SRIF)显微镜，实现了从纳米到厘米尺度的钙化特征解析。

结果部分
Types of ACP calcification associated with BBD and DCIS
研究发现五种ACP钙化结节：BBD相关的SN1型(≤50μm球状结节)和DCIS相关的SN2-SN4型(≤100μm球状)及SEN型(≤500μm半椭球状)。拉曼光谱(图3i)显示所有结节在400-500 cm^-1和925-985 cm^-1具有典型ACP宽峰，Ca/P原子比为1.57-2.54(图4c-f)，证实其非晶态特性。

GeoBioMed strategy
跨学科分析揭示ACP通过100 nm级球体聚集形成(图7)，并保留坏死细胞的原始结构(拟态替代)。胶原包被和OPN涂层共同稳定ACP，延缓其向HAP转化(图8,9)。

Mechanisms of ACP nodule formation in breast tissues
DCIS中SEN型钙化通过同心生长最终突破胶原包被(图10)，该过程与癌细胞突破基底膜的侵袭行为相似。与肾脏结石和主动脉瓣钙化不同，乳腺ACP含有7-10 wt% CO₃^2-取代基，这种独特化学组成可能影响其稳定性。

OPN influence in stabilizing calcification and promoting malignancy
OPN在钙化表面形成浓度梯度(图9c)：坏死细胞区域浓度较低，粉刺样坏死区域较高。这种差异分布提示OPN既参与钙化稳定，又可能通过自分泌/旁分泌作用促进肿瘤复发。

结论与意义
该研究建立了首个ACP乳腺钙化分类体系(表2)，揭示了OPN-ACP-胶原的三元调控机制。通过Micro-CT形貌分析(图5)与临床影像关联，为优化BI-RADS分类标准提供了实验依据。未来可通过调控OPN磷酸化状态开发新型抑制剂，既能减少良性病变的"干扰性钙化"，又能延缓DCIS进展。研究提出的GeoBioMed范式为其他病理性钙化研究提供了方法论参考。