VISTA作为儿童B细胞急性淋巴细胞白血病免疫治疗新靶点的潜力研究

本研究针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)免疫逃逸机制，首次系统揭示了免疫检查点VISTA在恶性B细胞和T细胞亚群的异常表达模式。通过流式细胞术和实时荧光定量PCR技术，发现VISTA在B-ALL患者CD8+T细胞和CD19+B细胞显著过表达，且与转录因子FOXD3下调、CD48/PVRL2免疫调节分子异常密切相关，为开发靶向VISTA的免疫疗法提供了理论依据。

　　

在儿童恶性肿瘤中，B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)虽然治愈率可达90%，但仍有9.5-43%的患者面临复发风险，传统化疗带来的严重不良反应更是导致治疗相关死亡的主要原因。这种临床困境背后，是白血病细胞通过复杂的免疫逃逸机制躲避免疫系统监视的生物学本质。其中，免疫检查点分子如PD-1、CTLA-4等已成为肿瘤免疫治疗的热门靶点，但新型检查点VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)在B-ALL中的作用仍属未知领域。

来自中国Minia大学等机构的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次绘制了儿童B-ALL免疫微环境中VISTA的表达图谱。通过对37例初治患儿外周血样本的多维度分析，发现VISTA在CD8⁺细胞毒性T细胞和CD19⁺B细胞上的异常高表达，与疾病进展和不良预后显著相关。更引人注目的是，未完全缓解组患者的白血病母细胞VISTA表达量是完全缓解组的2倍，暗示这一分子可能成为预测治疗响应的生物标志物。

研究采用流式细胞术检测淋巴细胞亚群表面标志物表达，通过实时荧光定量PCR分析FOXD3和PVRL2基因表达水平，并建立完全缓解与非完全缓解患者的比较队列。技术路线设计巧妙地将表型分析与分子机制探索相结合，为解读VISTA在B-ALL免疫抑制中的作用提供了多层次证据。

Altered distribution of lymphocyte subsets
研究发现B-ALL患者CD19⁺B细胞比例异常增高(82.9% vs 16.6%)，而CD3⁺T细胞显著减少。尤为关键的是，CD3⁺CD4^-CD8^-双阴性T细胞亚群增加15倍，这类细胞在肿瘤免疫逃逸中扮演重要角色。

Expression of VISTA in B-ALL

数据揭示CD19⁺VISTA⁺细胞在患者中增加2.6倍，CD8⁺VISTA⁺细胞增加58%，这种异常表达模式可能通过抑制IL-2和IFN-γ产生，削弱抗肿瘤免疫应答。

VISTA expression in complete remission groups versus noncomplete remission group

未完全缓解组患者的母细胞VISTA表达量是完全缓解组的2倍，CD8⁺VISTA⁺细胞比例也显著更高，提示VISTA过表达与治疗抵抗存在关联。

Dysregulated expression of FOXD3 transcription factor and PVRL2 immune regulators in B-ALL

机制研究发现，负调控VISTA的转录因子FOXD3在B-ALL中表达降低至对照组的15%，而免疫调节分子PVRL2表达升高1.5倍，共同构成免疫抑制微环境。

这项研究的重要意义在于首次系统阐明VISTA在儿童B-ALL中的免疫调节作用，提出"FOXD3下调-VISTA过表达-CD48/PVRL2异常"的多层次免疫逃逸机制。特别是发现VISTA表达水平与临床预后相关，为开发针对B-ALL的VISTA靶向疗法提供了理论依据。目前已有两项针对VISTA的临床试验(NCT04475523和NCT05864144)在进行中，本研究结果为扩展VISTA抑制剂在血液肿瘤中的应用提供了重要参考。

研究的创新性还体现在将免疫检查点研究与转录调控网络相结合，揭示FOXD3-VISTA轴可能是B-ALL的特异性调控通路。虽然样本量较小限制了统计效力，但研究设计的系统性和发现的一致性，使VISTA作为儿童B-ALL新型免疫治疗靶点的潜力得到充分论证，为改善高危患者预后提供了新思路。