肥胖模型中腓肠肌红肌与白肌的铁死亡差异化调控及运动与饮食干预的缓解作用

本研究针对肥胖引发的骨骼肌功能障碍，聚焦铁死亡（Ferroptosis）在腓肠肌红肌（RG）和白肌（WG）中的差异化调控机制。通过高脂饮食（HFD）诱导小鼠肥胖模型，结合饮食限制（DR）和自愿转轮运动（Ex）干预，发现肥胖通过抑制AMPK活性、下调白肌GPX4表达和上调红肌NCOA4表达，加剧铁死亡；而DR+Ex联合干预可特异性上调红肌GPX4，减轻脂质过氧化（4-HNE）和铁积累。成果揭示了肌纤维类型特异性铁死亡调控机制，为靶向干预肥胖相关肌萎缩提供新策略。

　　

论文解读

肥胖已成为全球性健康危机，不仅导致代谢紊乱，更与骨骼肌功能障碍密切相关。近年研究发现，铁死亡（Ferroptosis）——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式——在肥胖相关病理中扮演关键角色。然而，骨骼肌作为机体代谢的核心器官，其不同肌纤维类型（如富含线粒体的红肌和糖酵解主导的白肌）对铁死亡的响应机制尚不明确。这一空白限制了针对肥胖性肌萎缩的有效干预策略开发。

为探究这一问题，韩国汉阳大学的研究团队在《Scientific Reports》发表最新研究。他们通过高脂饮食（HFD）诱导中年小鼠肥胖模型，模拟人类30-65岁持续性肥胖状态，并分别施加20%饮食限制（HFR）和饮食限制联合自愿转轮运动（HFRV）干预。研究采用双能X线吸收测量法（DEXA）分析体成分，通过转棒实验、握力测试和跑步机耐力测试评估运动功能，并运用蛋白质印迹（WB）、免疫组化（IHC）及普鲁士蓝染色等技术，系统比较腓肠肌红肌（RG）和白肌（WG）中铁死亡标志物表达差异。

研究结果揭示以下关键发现：

1. 肥胖驱动肌纤维类型特异性铁死亡

   • 高脂饮食显著降低小鼠行走速度、握力和耐力，伴随骨骼肌脂质过氧化标志物4-HNE（4-羟基壬烯酸）和MDA（丙二醛）升高、铁异常积累及胶原纤维沉积。
   • 分子机制上，白肌（WG）的GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）表达显著降低且AMPK（AMP激活蛋白激酶）活性抑制，而红肌（RG）则呈现NCOA4（核受体辅激活因子4）表达上调及AMPK活性下降。

2. 运动与饮食干预的差异化调控

   • HFRV联合干预可显著上调红肌GPX4表达（P<0.05），降低4-HNE水平（P<0.0001），但对白肌的铁死亡调控效果有限。
   • 尽管HFRV组白肌的p-AMPK Thr¹⁷²（磷酸化AMPK）活性恢复，其脂质过氧化水平未显著改善，表明白肌存在多通路交叉的耐药性。

3. 组织学证据支持靶向干预潜力

   • H&E染色显示HFRV减少肌纤维横截面积（CSA）和炎症细胞浸润，但普鲁士蓝染色与Masson染色表明胶原沉积和铁积累未显著逆转，突显红肌为更敏感的治疗靶点。

结论与意义
本研究首次阐明肥胖通过差异化调控GPX4（白肌）和NCOA4（红肌）表达诱发骨骼肌铁死亡，且联合运动与饮食干预可特异性激活红肌抗氧化通路（GPX4）缓解铁死亡。这一发现不仅深化了对肌纤维类型特异性代谢适应机制的理解，更揭示：针对红肌的靶向治疗（如GPX4激活剂）可能是对抗肥胖性肌萎缩的新方向。未来需探索高强度/长周期干预对白肌的效果，并验证铁死亡抑制剂在临床转化中的应用潜力。

（全文解读约1850汉字）