TTPAL作为胰腺癌肿瘤发生和免疫抑制的潜在标志物：实验验证与生物信息学分析

胰腺癌作为高致死率消化系统肿瘤，早期诊断困难且易产生耐药性。本研究通过WGCNA、DEG和LASSO Cox回归分析，发现TTPAL在肿瘤组织中显著过表达且与不良预后相关。实验证实TTPAL促进胰腺癌细胞增殖转移，并揭示其与免疫细胞浸润、TMB、MSI等免疫特征的显著关联，为胰腺癌治疗提供新靶点。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，五年生存率仅约13%，其高死亡率与早期诊断困难、快速转移和缺乏特异性标志物密切相关。尽管化疗仍是主要治疗手段，但疗效有限，且免疫治疗常因肿瘤免疫抑制微环境而失效。这种困境促使研究人员深入探索胰腺癌的分子机制，寻找新的治疗靶点。

针对这一重大临床需求，阆中市人民医院联合多家机构的研究团队在《Pathology - Research and Practice》发表重要成果。研究采用15对胰腺癌组织RNA测序，结合WGCNA、差异基因分析和LASSO Cox回归，锁定TTPAL为关键基因；通过免疫组化、细胞功能实验和裸鼠成瘤验证其促癌作用；利用TCGA、ICGC等数据库分析其与免疫特征的关系；采用TIMER2、TISCH等工具解析单细胞水平的表达特征。

研究首先通过WGCNA构建共表达网络，发现MEred和MEturquoise模块与肿瘤发生显著相关，KEGG分析显示这些模块基因富集于EMT、凋亡和免疫应答通路。LASSO模型最终确定TTPAL等4个基因可作为胰腺癌最佳生物标志物，其中TTPAL表达与风险评分呈显著正相关。

在TTPAL表达特征方面，研究发现其在胰腺癌组织显著高表达，IHC显示其定位于细胞质和膜，且高表达患者总生存期更短。多因素分析证实TTPAL是独立预后因素。TCGA泛癌分析显示TTPAL在CESC、COAD等多种癌症中均为风险因素。

功能实验证实，敲低TTPAL可抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力，裸鼠实验显示其显著抑制肿瘤生长。机制上，TTPAL通过调控EMT相关蛋白（如E-cadherin下调、N-cadherin上调）促进转移。

遗传学分析揭示TTPAL在多种癌症中存在高频拷贝数变异（CNA），且表达与CNA正相关，与DNA甲基化负相关。免疫浸润分析显示TTPAL与CD4⁺ T细胞、CAF、MDSC等免疫抑制细胞呈正相关，与NK细胞负相关，提示其参与塑造免疫抑制微环境。

在免疫治疗方面，TTPAL高表达与TMB、MSI评分正相关，但TIDE分析显示其高表达患者可能对ICI治疗反应较差。单细胞测序揭示TTPAL主要在恶性细胞和单核/巨噬细胞中高表达。药物敏感性分析发现TTPAL表达与16种药物IC₅₀值负相关。

这项研究首次系统阐明TTPAL在胰腺癌中的双重作用：既是驱动肿瘤进展的癌基因，又是免疫微环境调控因子。其重要意义在于：为胰腺癌提供了新的预后标志物和治疗靶点；揭示了TTPAL通过遗传变异和表观遗传调控的分子机制；阐明了其影响免疫治疗响应的潜在价值。未来针对TTPAL的靶向干预可能成为改善胰腺癌治疗效果的新策略，特别是与免疫治疗联合的应用前景值得深入探索。