m6A相关因子在肺肉瘤样癌肉瘤样转化中的表达调控及临床意义

本研究针对肺肉瘤样癌(PSC)这一罕见高侵袭性非小细胞肺癌(NSCLC)，首次系统分析了m6A修饰相关因子(Writers/Erasers/Readers)在肉瘤样转化中的表达特征。通过10例PSC患者的临床病理分析，发现METTL3、ALKBH5等8种m6A调控因子在肉瘤样区域显著下调，提示m6A失调通过EMT途径驱动肿瘤转化，为PSC诊断和治疗提供了新靶点。

　　

肺肉瘤样癌(Pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC)是肺癌中最具侵袭性的亚型之一，虽然仅占肺癌的0.1%-0.4%，但其5年生存率不足20%。这种特殊类型的肿瘤同时具有上皮和间叶组织特征，其发生发展过程中存在典型的"上皮-间质转化"(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)现象。近年来，RNA表观遗传修饰尤其是N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰在肿瘤进展中的作用备受关注，但在PSC这一特殊肿瘤类型中的研究尚属空白。

为解决这一科学问题，桂林医学院附属医院的研究团队开展了一项创新性研究。通过对2018-2022年间10例PSC患者的临床样本分析，首次系统描绘了m⁶A相关因子在PSC肉瘤样转化中的表达图谱。研究发现，在肉瘤样转化区域，不仅上皮标志物细胞角蛋白(CK)显著下调、间质标志物波形蛋白(Vimentin)上调，更重要的是发现m⁶A"书写器"(Writers)如METTL3、METTL16、WTAP，"擦除器"(Erasers)如FTO、ALKBH5，以及"阅读器"(Readers)如YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1等关键调控因子均显著下调。这些发现揭示了m⁶A修饰异常可能是驱动PSC肉瘤样转化的重要表观遗传机制。该研究发表在《Pathology - Research and Practice》杂志。

研究采用的主要技术方法包括：对10例经病理确诊的PSC患者进行回顾性临床病理分析；通过免疫组织化学技术检测上皮/间质标志物及m⁶A相关因子的表达差异；采用统计学方法比较癌样区域和肉瘤样区域的分子表达差异。

研究结果部分：

1. 临床病理特征：患者中位年龄55.5岁，男性占80%，60%有吸烟史。肿瘤多位于右肺上叶(70%)，中位大小3cm，50%处于T2期。
2. 免疫表型特征：肉瘤样区域CK表达显著降低(p<0.001)，Vimentin表达显著升高(p<0.001)，证实EMT过程。
3. m⁶A调控网络：在肉瘤样区域，METTL3、METTL16、WTAP、FTO、ALKBH5、YTHDC1、YTHDC2和YTHDF1显著下调(p<0.05)，而METTL14、YTHDF2和YTHDF3无显著变化。

结论与讨论部分指出，PSC的肉瘤样转化是EMT的典型范例，而m⁶A修饰网络的失调可能是这一过程的关键驱动力。特别是METTL3、ALKBH5等因子的下调可能通过影响EMT相关转录因子(如Twist、Snail、ZEB1)的表达，促进肿瘤获得侵袭性表型。这一发现不仅为理解PSC的发病机制提供了新视角，更重要的是为开发针对m⁶A修饰的靶向治疗策略奠定了基础。鉴于PSC对传统化疗反应差、预后恶劣的特点，该研究发现的m⁶A相关因子可能成为新型诊断标志物和治疗靶点，具有重要的临床转化价值。