芬兰北部地区FGF14基因(GAA?TTC)exp重复扩展相关共济失调SCA27B的流行病学与临床特征研究

本研究针对芬兰北部遗传性共济失调患者队列，首次系统分析了FGF14基因内含子区(GAA?TTC)exp重复扩展与SCA27B的关联性。通过96例患者和561例对照的分子流行病学研究，发现5.2%患者携带≥250次重复扩展，揭示该突变是芬兰北部遗传性共济失调的重要致病因素，为区域精准诊疗提供依据。

　　

在神经遗传病研究领域，三核苷酸重复扩展突变一直是导致遗传性共济失调(Spinocerebellar ataxia, SCA)的重要机制。2023年科学家们首次发现，FGF14基因内含子区的(GAA?TTC)_exp重复扩展是新型SCA亚型——SCA27B的主要致病突变。这一发现为大量未确诊的晚发型共济失调患者提供了分子诊断线索，但该突变在不同人群中的分布特征和临床意义仍有待阐明。

芬兰作为遗传隔离人群的代表，其神经系统疾病的分子流行病学特征独具特色。既往研究表明，芬兰人群中常见SCA8和POLG相关共济失调，却缺乏SCA3等在欧洲其他地区高发的亚型。这种独特的"遗传图谱"使得芬兰成为研究神经遗传病群体差异的理想模型。然而，SCA27B是否在芬兰人群中存在，其临床表型和突变频率如何，这些问题尚未得到解答。

为回答这些问题，来自加拿大蒙特利尔大学等机构的研究团队与芬兰奥卢大学医院合作，在《Parkinsonism & Related Disorders》发表了重要研究成果。研究人员选取96例芬兰北部地区的遗传性共济失调患者（其中62例未获分子诊断）和561例健康对照，采用长片段PCR(XL-PCR)结合Sanger测序技术，系统分析了FGF14(GAA?TTC)_exp的重复次数分布。同时利用重复引物PCR(RP-PCR)和毛细管电泳对突变进行验证，并通过临床资料回顾分析基因型-表型关联。

在"结果"部分，研究有几个关键发现：

1. 分子流行病学特征：在5.2%的患者中检测到≥250次重复扩展（5/96），其中3例携带>300次完全外显突变，1例罕见双等位基因突变。值得注意的是，2.7%的健康对照也携带≥250次重复，提示不完全外显特征。
2. 临床表型谱：典型患者表现为晚发（60-70岁）的进行性共济失调，伴垂直眼震（3/5）和发作性症状（3/5）。MRI显示小脑萎缩和上小脑脚T2高信号等特征性改变。
3. 特殊病例分析：1例携带278次重复的患者同时存在ATM基因突变，另1例POLG突变患者携带330次重复，提示双基因致病可能。1个家系中248次重复先证者的患病兄弟未携带突变，表明遗传异质性。
4. 群体数据：估算芬兰北部SCA27B患病率为1.7/10万，200-249次重复等位基因在患者(2.2%)和对照(1.5%)中频率无显著差异。

"讨论"部分强调了几个关键点：首先，该研究首次证实SCA27B在芬兰人群中的存在，完善了该地区遗传性共济失调的突变谱。5.2%的检出率提示FGF14筛查应纳入芬兰共济失调的常规检测。其次，研究发现2.7%健康人群携带≥250次重复，这些年轻（26-51岁）携带者未来发病风险需长期随访。再者，200-249次重复的临床意义仍不明确，需要更大样本验证。

这项研究的创新价值在于：一方面揭示了SCA27B在遗传隔离人群中的独特分布模式，为理解重复扩展突变的群体差异提供新视角；另一方面建立了适合临床应用的检测方案，通过常规PCR技术即可实现突变筛查。局限性在于部分已故患者临床资料不完整，且无法对健康携带者进行随访。未来需要扩大样本量，并采用长读长测序等技术精确解析超大片段重复的结构特征。

该成果由David Pellerin、Laura Kyt?vuori等学者共同完成，研究得到加拿大和芬兰多个基金的资助。作者声明除部分成员与制药公司存在合规合作外，无其他利益冲突。所有数据已完整公开，为后续研究提供重要基础。这项工作不仅为芬兰患者的精准诊疗提供依据，也为理解三核苷酸重复疾病的致病机制贡献了新证据。