血管内淋巴瘤与成人Still病鉴别诊断中临床生物标志物的评估及其临床意义

本研究针对血管内淋巴瘤(IVL)与成人Still病(AOSD)鉴别诊断的临床难题，通过回顾性队列分析发现血清铁蛋白(ferritin)、可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)和白细胞介素-18(IL-18)可作为关键生物标志物。研究证实sIL-2R在IVL中显著升高(>4714 U/mL)，而IL-18(>107440 pg/mL)和铁蛋白(>4690 ng/mL)在AOSD更突出，ROC曲线下面积达1.000，为临床早期鉴别提供重要依据。

　　

在发热待查的临床实践中，血管内淋巴瘤(Intravascular lymphoma, IVL)与成人Still病(Adult-onset Still's disease, AOSD)犹如"医学界的双胞胎"——两者均以持续发热、炎症指标升高和多系统受累为主要表现，但治疗方案却截然不同。IVL作为非霍奇金淋巴瘤的特殊亚型，肿瘤细胞特征性浸润血管腔，确诊依赖侵袭性组织活检；而AOSD属于自身炎症性疾病，对糖皮质激素治疗敏感。由于缺乏特异性诊断标志物，临床误诊率高达30%，尤其亚洲型IVL更易被漏诊，患者常因治疗延误导致预后恶化。

为解决这一临床痛点，九州大学医学研究院的研究团队开展了一项回顾性队列研究，通过系统分析7例IVL与5例AOSD患者的血清标志物差异，发现铁蛋白(ferritin)、可溶性白细胞介素-2受体(soluble interleukin-2 receptor, sIL-2R)和白细胞介素-18(interleukin-18, IL-18)构成的生物标志物组合具有卓越的鉴别效能。该成果发表于《Scientific Reports》，为临床医生提供了非侵入性的诊断工具。

研究采用化学发光酶免疫分析法检测sIL-2R，ELISA法测定IL-1β、IL-6和IL-18水平，所有样本均取自治疗前5天内。队列纳入经病理确诊的IVL患者和随访≥5年未出现恶性疾病的AOSD患者，并设置健康对照。通过ROC曲线分析确定最佳截断值，同时评估继发性噬血细胞综合征(secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis, sHLH)对标志物的影响。

患者背景
IVL组平均年龄64.9岁，57%合并sHLH，86%接受随机皮肤活检（阳性率50%）；AOSD组均为女性，40%伴sHLH。两组在年龄、血常规、乳酸脱氢酶(LDH)等常规指标无统计学差异，凸显现有检测手段的局限性。

生物标志物评估
铁蛋白在AOSD组显著升高（p=0.018），反映其特有的巨噬细胞活化状态；sIL-2R在IVL组异常增高（p=0.003），提示淋巴细胞恶性增殖；IL-18在AOSD组浓度较IVL组高3倍（p=0.003），与细胞因子风暴程度相关。值得注意的是，IL-6在IVL组显著高于健康对照（p=0.002），而IL-1β在三组间无差异。

诊断效能分析
ROC曲线显示三者鉴别效能优异：sIL-2R和IL-18的曲线下面积(area under the curve, AUC)均达1.000，铁蛋白AUC为0.914。当sIL-2R>4714 U/mL时诊断IVL的敏感度/特异度达100%，而IL-18>107440 pg/mL或铁蛋白>4690 ng/mL则强烈提示AOSD。

sHLH影响评估
尽管sHLH可升高这些标志物，但亚组分析显示血小板减少是唯一与sHLH显著相关的参数（p=0.0152），证实生物标志物的差异主要源于疾病本质而非并发症。

该研究突破性地揭示了IVL与AOSD的免疫特征差异：IVL表现为sIL-2R驱动的淋巴细胞增殖模式，而AOSD呈现IL-18/铁蛋白主导的自身炎症反应。这种分子层面的区分弥补了组织活检的不足，尤其适用于亚洲型IVL（缺乏典型皮肤/神经症状的亚型）。研究者建议对中度IL-18升高（<10000 pg/mL）伴显著sIL-2R升高（>4700 U/mL）的病例，应积极排查IVL。

这项研究的临床价值在于将实验室指标转化为决策工具：一方面避免AOSD患者接受不必要的化疗，另一方面防止IVL患者错过最佳治疗时机。未来需通过多中心研究验证截断值的普适性，并探索铁蛋白糖基化程度等更精细的鉴别指标。该成果为发热待查的精准诊疗提供了新范式，彰显了转化医学在疑难病诊断中的重要作用。