肝细胞核因子4α（HNF4α）介导的分化疗法在肝细胞癌治疗中的突破性临床研究

本研究针对肝细胞癌（HCC）治疗难题，开发了基于自复制RNA（srRNA）和脂质纳米颗粒（LNP）递送的HNF4α分化疗法CD-801。通过首个人体临床试验证实，该疗法可诱导肿瘤细胞分化、重塑免疫微环境，并在晚期HCC患者中展现出可控的安全性和潜在疗效，为实体瘤分化治疗提供了新范式。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，现有治疗手段对晚期患者效果有限。与急性早幼粒细胞白血病（APL）不同，实体瘤的遗传复杂性使得分化疗法长期难以突破。上海长征医院团队独辟蹊径，选择肝细胞分化关键调控因子HNF4α（hepatocyte nuclear factor 4α）作为靶点，通过创新递送系统实现肿瘤特异性重编程。

研究采用三大核心技术：1）基于委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）改造的自复制RNA（srRNA）载体，实现长效基因表达；2）肝靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送系统；3）多中心影像评估（mRECIST标准）结合组织病理分析。入组9例经治晚期HCC患者（中国肝癌分期II-III期）进行剂量递增试验。

临床前验证
CD-801在体外使Huh7细胞HNF4α表达持续7天，抑制干细胞标志物；皮下移植瘤模型显示肿瘤体积减少61%（p<0.01）。原位模型证实静脉给药后HNF4α在肿瘤组织特异性富集，诱导肝特异性基因ALDOB、APOCIII上调。

临床结果

• 安全性：未达到最大耐受剂量，主要不良事件为1级发热（3例）和疲劳（1例）。5例出现严重不良事件（SAE），包括细胞因子释放综合征（CRS）和HBV再激活（6例）。
• 疗效：患者4的肺转移灶治疗后30周完全消失，肝病灶呈现进行性坏死（
  
  ）。病理显示广泛纤维化伴CD8⁺/CD4⁺T细胞浸润。3例出现假性进展（PsPD），表现为肿瘤增大伴灌注降低。

机制探索
HNF4α表达触发双重效应：直接诱导肿瘤细胞分化的同时，通过降低氨水平增强T细胞功能。多重免疫荧光显示治疗组肿瘤中CD8⁺T细胞密度增加3.2倍（p<0.05）。

这项发表于《Cell Research》的研究首次证实，转录因子介导的分化疗法可重塑HCC免疫微环境。尽管存在HBV再激活等挑战，CD-801为晚期HCC提供了全新治疗选择，其"分化-免疫"协同机制为实体瘤治疗开辟了新路径。未来需扩大样本验证PsPD的生物学特征及长期预后。