综述：半胱氨酸串蛋白α与罕见和常见神经退行性痴呆的关联

这篇综述深入探讨了半胱氨酸串蛋白α（CSPα/DNAJC5）在神经退行性疾病中的双重角色：既是突触维持的关键分子伴侣（HSP40家族成员），又通过内溶酶体通路参与错误折叠蛋白（如Tau、α-突触核蛋白）的分泌。文章系统梳理了CSPα突变导致成人型神经元蜡样脂褐质沉积症（ANCL）的机制，并提出了其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等常见痴呆中的病理贡献，为靶向蛋白稳态（proteostasis）网络的治疗策略提供了新视角。

　　

CSPα的分子结构与功能多样性
半胱氨酸串蛋白α（CSPα/DNAJC5）是一种34kDa的HSP40家族分子伴侣，包含四个功能域：N端J结构域（介导HSC70/HSP70的ATP酶活性）、半胱氨酸串结构域（CSD，14个棕榈酰化位点）、连接区和C端二聚化域。其独特的棕榈酰化修饰由DHHC3/7/15/17酶催化，决定其在突触小泡膜（70%）与胞质（30%）的分布差异。

从突触守护者到内溶酶体调控者的范式转变
早期果蝇模型显示，CSPα缺失导致温度依赖性突触传递障碍和早夭。后续研究发现，CSPα通过稳定SNAP-25和动力蛋白维持SNARE复合体功能。2011年发现的CSPα突变（L115R/L116△）引发成人型神经元蜡样脂褐质沉积症（ANCL），揭示了其内溶酶体功能：突变体形成高分子量聚集体（HMWAs），干扰溶酶体膜蛋白（LAMP1/2、V-ATPase）的转运，导致脂褐素沉积和突触退化。

MAPS通路：错误折叠蛋白的“特快专递”
CSPα通过USP19调控的MAPS（错误折叠相关蛋白分泌）通路，促进Tau、α-突触核蛋白和TDP-43的非常规分泌。该过程依赖SLC3A2介导的ER-质膜转运，形成神经退行性蛋白传播的“种子”。有趣的是，α-突触核蛋白过表达可挽救CSPα敲除小鼠的突触缺陷，暗示二者存在功能代偿。

神经退行性疾病中的矛盾角色
在AD患者海马区，CSPα表达早期下降先于突触素减少，其异常沉积出现在淀粉样斑块外围。PD模型中，CSPα通过ESCRT依赖的微自噬将α-突触核蛋白装载至内体腔。亨廷顿病（HD）相关研究显示，突变亨廷顿蛋白（mHTT）特异性结合并隔离CSPα，而肌萎缩侧索硬化（ALS）中TDP-43的异常剪接可产生C端延长的CSPα变体。

治疗靶点探索
药理干预（如铁螯合剂、锂盐）可减少CSPα聚集体，而AAV介导的基因治疗在ANCL小鼠中显示出溶酶体功能挽救效果。植物黄酮槲皮素通过促进CSPα二聚化增强突触传递，为神经保护策略提供新思路。

未解之谜与未来方向
CSPβ/CSPγ在ANCL中的修饰作用、TDP-43诱导的可变剪接对CSPα功能的影响，以及分泌型Tau物种的播种活性等问题仍需深入探索。这种“既护短又递刀”的双重特性，使CSPα成为神经退行性疾病研究的关键分子。