Kitlo造血干细胞通过独特淋巴前体染色质景观增强胸腺重建能力

本研究揭示了Kitlo造血干细胞(HSC)亚群通过ZBTB1介导的表观遗传调控机制增强T细胞重建能力的重要发现。研究人员利用异基因造血细胞移植(allo-HCT)小鼠模型，首次阐明Kitlo HSC具有独特的淋巴前体染色质特征，其高表达ZBTB1转录因子可显著改善胸腺微环境恢复和T细胞免疫重建，为克服移植后免疫缺陷和年龄相关胸腺退化提供了新的治疗靶点。该成果发表于《Nature Communications》。

　　

在免疫系统衰老和造血干细胞移植领域，胸腺功能退化始终是制约T细胞免疫重建的关键瓶颈。随着年龄增长，胸腺组织逐渐萎缩，输出功能显著下降，导致T细胞库多样性减少，抗感染和抗肿瘤能力减弱。更棘手的是，在异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后，胸腺遭受预处理放化疗的严重损伤，使得T细胞重建延迟，患者长期面临感染和肿瘤复发风险。传统观点认为这主要源于胸腺微环境退化，但近年研究发现造血干细胞(HSC)本身的淋巴系分化潜能下降同样不可忽视。

Memorial Sloan Kettering癌症中心等机构的研究人员通过系统研究，发现了一类具有独特表观遗传特征的Kit^lo HSC亚群。这些细胞在年轻个体中富集，随着年龄增长而减少，但其在老年个体中仍保留着优于其他HSC亚群的T细胞分化潜能。通过单细胞多组学分析和功能验证，研究团队揭示了ZBTB1转录因子在这一过程中的核心调控作用，为改善移植后免疫重建和逆转年龄相关胸腺退化提供了新的干预靶点。相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究采用了多种关键技术方法：1) 单细胞多组学测序(RNA-seq和ATAC-seq)分析年轻与老年小鼠HSC异质性；2) 异基因造血干细胞移植模型评估不同HSC亚群的胸腺重建能力；3) CRISPR-Cas9基因编辑和过表达系统研究ZBTB1功能；4) 人工胸腺器官培养(M-ATO)体外验证T细胞分化潜能；5) 人类骨髓样本分析验证跨物种保守性。

研究结果部分：

"Reduced lymphoid output in aged HSCs impairs thymic recovery"
通过比较年轻和老年供体HSC的移植效果，发现老年HSC表现出明显的T细胞重建缺陷，证实HSC年龄相关变化直接影响胸腺输出功能。

"Age-related decline in multilineage HSCs marked by low Kit expression"
单细胞多组学分析揭示Kit^lo HSC具有独特的分子特征，随着年龄增长，骨髓中Kit^hi HSC比例增加而Kit^lo HSC减少，这种组成变化与淋巴系分化潜能下降相关。

"Young Kit^lo HSCs exhibit enhanced T cell potential"
功能实验证明年轻Kit^lo HSC在体外和移植模型中均表现出更强的淋巴前体生成和胸腺重建能力，其衍生T细胞功能更完善。

"Kit^lo HSCs exhibit distinct epigenetic features that facilitate lymphoid potential"
染色质可及性分析发现Kit^lo HSC富集ZBTB1等淋巴系特化转录因子结合 motif，表观遗传特征与功能表型高度一致。

"ZBTB1 regulates HSC multipotency and drives thymic reconstitution potential"
基因操作实验证实ZBTB1是Kit^lo HSC功能的关键调控因子，敲除导致多系重建缺陷，而过表达可挽救Kit^hi HSC的淋巴系分化缺陷。

"Old Kit^lo HSCs exhibit enhanced T cell potential"
老年Kit^lo HSC仍保留优于同龄Kit^hi HSC的T细胞潜能，但整体功能较年轻Kit^lo HSC有所下降，ZBTB1过表达可部分逆转这一年龄相关缺陷。

"KIT^lo human BM HSCs exhibit enhanced lymphoid potential"
在人类骨髓中发现类似的KIT^lo HSC亚群，其体外T细胞分化能力显著优于KIT^hi HSC，证实这一发现具有跨物种保守性。

研究结论指出，Kit^lo HSC通过ZBTB1介导的表观遗传程序维持强大的淋巴系分化潜能，是胸腺持续输出T细胞的关键细胞来源。随着年龄增长，骨髓中Kit^lo HSC比例下降和功能减弱共同导致免疫衰老。该研究不仅深化了对HSC异质性和谱系命运决定机制的理解，更重要的是为临床改善allo-HCT后免疫重建提供了新的策略：通过富集或体外扩增Kit^lo HSC，或靶向调控ZBTB1表达，有望突破当前胸腺再生治疗的瓶颈。此外，在人类骨髓中发现功能类似的KIT^lo HSC亚群，为转化医学研究奠定了坚实基础。