海洋海绵Halichondria melanodocia中难获吲哚生物碱1a的立体选择性全合成研究

研究人员针对海洋海绵来源吲哚生物碱1a合成中C3位exo/endo双键选择性构建难题，开发了无过渡金属参与的β-C??H烯基化与双键异构化策略，最终实现1a的立体选择性全合成，为复杂氮杂环结构修饰提供新方法。

　　

海洋天然产物一直是药物开发的重要宝库，其中加勒比海域海绵Halichondria melanodocia分离的吲哚生物碱1a因其独特的结构和潜在生物活性备受关注。然而，该分子中C3位exo/endo双键的选择性构建长期困扰化学家——此前合成尝试仅获得非目标产物1b，关键瓶颈在于缺乏高效构建哌啶环特定位置双键的方法。这一挑战不仅阻碍了该化合物的深入研究，更反映出饱和氮杂环精准修饰这一合成化学领域的共性难题。

为解决这一科学问题，墨西哥普埃布拉自治大学的研究团队创新性地将近期发展的β-C??H烯基化技术与双键异构化策略相结合，首次实现了1a的立体选择性全合成。这项突破性工作发表于《Tetrahedron》，为复杂海洋天然产物的高效制备提供了新范式。

研究团队运用三个关键技术：1）吲哚溴代物与PPh₃反应制备膦盐中间体8b；2）对甲氧基苄基哌啶5a的双C??H氧化构建3-烷氧氨基内酰胺7a；3）通过溶剂驱动条件实现3-exo向3-endo双键的立体选择性异构化。其中，无过渡金属参与的C??H活化策略尤为关键，避免了贵金属催化剂带来的成本和环境问题。

【INTRODUCTION】
研究揭示了海洋吲哚生物碱的结构多样性，特别指出H. melanodocia中分离的1a和2等内酰胺类化合物具有独特骨架。文献分析显示，传统合成路线因无法控制C3位双键构型而失败，凸显本研究的必要性。

【RESULTS AND DISCUSSIONS】
通过优化反应序列，团队发现膦酸盐8c较原膦盐8b能显著提高产率（15%→62%）。关键步骤中，3-exo-烯基化产物9经溶剂调控异构化为3-endo构型，最终获得与天然产物完全一致的1a。实验证实甲醇/水混合溶剂能促进双键迁移，而纯有机溶剂则保持原有构型。

【CONCLUSIONS】
该工作不仅完成了1a的首例全合成，更建立了氮杂环β位C??H直接官能化的通用策略。其重要意义在于：1）开发了无过渡金属的立体控制新方法；2）为类似结构天然产物合成提供参考；3）双键异构化机制的发现为后续研究开辟新方向。

【实验与理论结合】
值得注意的是，Jacinto Sandoval-Lira博士通过计算化学验证了1a与1b的构型差异，为实验结果提供了理论支撑。团队特别致谢CONACYT和BUAP-VIEP的资助，体现了国际合作在基础研究中的重要性。这项研究将推动更多海洋药物先导化合物的高效合成，为开发新型治疗药物奠定基础。