综述：Lepadiformine合成研究进展

这篇综述系统梳理了海洋生物碱Lepadiformine（含A/B/C三种亚型）的合成研究进展，聚焦其独特[5-6-6]三环骨架构建策略（如A环引发/C环导向/B环聚焦等），详解了立体选择性构建季碳中心（IC50达0.75 μg/mL）和抗肿瘤（HT29/NSCLC-N6）、心血管活性（钾通道阻滞）的构效关系，为天然产物全合成提供方法论参考。

　　

Lepadiformine合成研究全景解析

Abstract
Lepadiformine作为结构独特的氮杂螺环三环海洋生物碱，其显著的细胞毒性（如对HT29细胞IC₅₀ 0.75 μg/mL）和心血管活性引发合成化学界持续关注。核心挑战在于氮冠季碳中心的立体选择性构建与复杂三环系统的组装。自1994年Biard团队首次从地中海被囊动物中分离以来，其结构历经修正（从zwitterionic型1到trans-AB环型2），并衍生出B/C亚型（差异在于C2烷基链和C13羟甲基）。

Introduction
Lepadiformine家族的结构演化堪称天然产物鉴定史上的经典案例。最初被误判为含两性离子的cis-AB环结构（1），后经Kibayashi通过X射线晶体学确认为trans-AB环且B环呈船式构象（2）。2006年发现的B/C亚型（3/4）更揭示了对映发散现象——Lepadiformine C的绝对构型竟与A/B型互为镜像。生物活性方面，A型展现广谱抗肿瘤活性（P388白血病细胞IC₅₀ 3.10 μg/mL），而B/C型则特异性阻滞心肌钾通道。

A-ring-initiated synthesis
Craig（2007）通过乙烯基砜的5-endo-trig环化开创性实现23%总收率的(±)-A合成，而Aubé（2010）发展的Prins/Schmidt串联反应仅用12步即完成A型8%总收率的formal synthesis。Baskaran（2020）则利用多米诺半频哪醇-Schmidt反应，以3:1 dr值构建(-)-7a-epi-C型三环骨架。特别值得注意的是，Shenvi（2015）开发的硼胺介导氢胺化反应，通过1,2-烷基迁移以10:1 dr值高效构筑BC环系。

C-ring-oriented construction
Tokuyama团队（2010/2020）的激进 translocation-cyclization策略堪称经典：AIBN/Bu₃SnH引发1,5-自由基迁移，最终以94% ee值获得(-)-A型。Kim（2017）另辟蹊径，利用D-脯氨酸的"手性记忆"效应，通过分子内Michael加成以93% ee构建关键ABC环，完成迄今最短（15步）的C型合成路线。

B-ring-focused assembly
Pandey（2015）通过氮杂双环化合物的立体选择性开环，以2.4%总收率实现(-)-A型全合成。Toyooka（2019）则从环状烯胺酯出发，经一锅双烯丙基化（trans选择性>20:1）和关环复分解反应，高效获得Renaud合成路线的关键中间体64。

Open-ring-derived synthesis
Morimoto（2017）的Hg(OTf)₂催化炔烃环化堪称亮点：通过椅式过渡态d的6-exo-dig环化，以28%总收率完成(-)-A型合成，并首次确证C型的绝对构型。Fuwa（2022）发展的金催化串联反应（氢胺化/亚胺离子形成/烯丙基化）更以95:5 dr值高效构建氮杂螺[4.5]癸烷骨架。

AB-ring-convergent approach
Comins（2016）采用AB环先行策略，通过二甲基苯基硅烷的空间位阻效应调控季碳中心立体化学，虽最终产物为差向异构体，但为类似物合成提供新思路。

Conclusion
尽管现有合成策略已实现Lepadiformine家族的全合成，但季碳中心立体控制（如7a位差向异构化）和跨环效应仍是挑战。未来或需开发新型不对称催化体系（如有机催化/双金属协同），而生物活性机制（如钾通道亚型选择性）的阐明将反向指导结构修饰。