自扩增mRNA表达COBRA血凝素技术：单次接种即可诱导针对季节性甲型流感病毒的广谱长效抗体

为解决季节性流感疫苗保护范围窄、免疫持久性不足的问题，研究人员采用自扩增mRNA（samRNA）平台表达计算优化的广谱抗原（COBRA）血凝素（HA），在小鼠和雪貂模型中实现单次接种即可诱导针对H1N1/H3N2流感病毒的广谱中和抗体与T细胞应答，显著降低攻毒后病毒载量，为通用流感疫苗开发提供新策略。

　　

流感病毒每年造成全球数十万人住院，传统疫苗因病毒高频突变需频繁更新且保护效果有限。针对这一难题，美国乔治亚大学研究团队在《Vaccine》发表研究，创新性地将计算优化的广谱抗原（COBRA）血凝素（HA）与自扩增mRNA（samRNA）疫苗平台结合，开发出新一代流感疫苗。

研究采用三种关键技术：1）基于6232株H1N1和6543株H3N2流感病毒序列的COBRA算法设计Y2（H1）、J4/NG2（H3）HA抗原；2）利用alphavirus衍生的samRNA载体构建单/双价疫苗，通过内部亚基因组启动子增强表达；3）脂质纳米颗粒（LNP）递送系统接种BALB/c小鼠和雪貂。

【samRNA疫苗表达COBRA HA蛋白】
Western blot证实samRNA/LNP能高效表达65 kDa的HA蛋白，双价载体中第二个启动子驱动的表达量更高。

【广谱长效免疫应答】
单次接种后6个月，小鼠血清对2014-2016年流行的H1N1（如A/California/07/2009）和H3N2（如A/Hong Kong/4801/2014）仍保持高滴度血凝抑制（HAI）抗体，效价>1:40。ELISpot显示疫苗可激活针对HA头部和茎部的H1/H3特异性T细胞。

【攻毒保护效果】
H1N1（A/Michigan/45/2015）或H3N2（A/Switzerland/9715293/2013）攻毒后，接种组动物体重损失<5%，肺部和鼻腔灌洗液病毒载量降低2-4 log₁₀TCID₅₀/mL，显著优于灭活疫苗组。

该研究突破性地证明：1）samRNA平台单次接种即可实现传统疫苗需加强免疫的效果；2）COBRA HA设计覆盖了过去10年主要流行株的抗原表位；3）双价samRNA（如Y2-J4）可同步诱导H1/H3交叉保护。这种"抗原设计+递送系统"双创新策略，为应对流感病毒快速变异和疫苗产能不足提供了解决方案，尤其适用于大流行流感疫苗的快速开发。研究团队特别指出，该技术已应用于SARS-CoV-2疫苗的临床前研究，证实其跨病原体的平台适用性。