9价HPV疫苗预防HIV感染者持续性口腔HPV感染的III期临床试验设计与意义

【编辑推荐】针对HIV感染者口腔HPV感染高发且缺乏有效预防手段的问题，研究人员开展了全球首个评估9价HPV疫苗（9vHPV）预防持续性口腔HPV感染的III期随机双盲对照试验（ULACNet-201）。该研究在巴西、墨西哥和波多黎各完成700名男性HIV感染者入组，旨在验证疫苗对9种HPV型别（6/11/16/18/31/33/45/52/58）的预防效果及免疫原性，结果将为HIV人群的HPV疫苗接种策略提供关键证据。

　　

近年来，人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）相关的口咽鳞状细胞癌（Oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC）发病率在全球范围内显著上升，尤其在中老年男性群体中呈现爆发式增长。令人担忧的是，HIV感染者（People living with HIV, PLWH）的OPSCC风险比普通人群高出64%（标准化发病率比SIR 1.64），而男性HIV感染者更是高风险中的"重中之重"。这种严峻形势背后，是口腔高危型HPV（High-risk HPV, HR-HPV）持续性感染——这一已被确认为OPSCC必经的致病前体。然而，与宫颈癌防治领域取得的成就形成鲜明对比的是，口腔HPV感染既缺乏早期筛查手段，其疫苗预防效果也长期存在证据空白。

2020年，美国FDA基于替代终点加速批准了9价HPV疫苗（9vHPV）用于预防HPV相关头颈癌的适应症，但要求后续提供临床获益的确证性数据。更关键的是，占OPSCC病例80%的男性群体、特别是免疫受损的HIV感染者，此前从未被纳入疫苗有效性研究。这一科学盲区直接影响了全球约3800万PLWH的癌症预防策略。

为破解这一困局，由美国国家癌症研究所（NCI）资助的ULACNet研究网络开展了代号为ULACNet-201的里程碑式临床试验。这项在巴西、墨西哥和波多黎各三地实施的多中心III期研究，首次将目光聚焦于20-50岁男性HIV感染者群体。研究采用随机双盲、安慰剂对照的金标准设计，旨在回答两个核心问题：9vHPV疫苗能否有效预防9种HPV型别（6/11/16/18/31/33/45/52/58）引起的持续性（≥6个月）口腔感染？疫苗在HIV感染者中的免疫原性和安全性如何？

研究团队采用三大关键技术方法：1）通过口腔漱洗液采集进行HPV DNA检测，建立标准化的持续性感染判定流程；2）采用三剂免疫程序（0-2-6月）模拟真实世界接种方案；3）在700名接受抗逆转录病毒治疗的男性HIV感染者中（巴西235人、墨西哥433人、波多黎各32人），通过长达42个月的随访评估疫苗有效性终点。所有入组者均经严格筛选，确保基线时对目标HPV型别呈阴性状态。

研究结果
基线特征：入组者中位年龄35岁（IQR 30-41），墨西哥参与者更年轻（中位33岁）。CD4⁺ T细胞计数中位数为696 cells/μL，病毒抑制率（HIV RNA<50 copies/mL）达92.7%，反映整体免疫状况良好。值得注意的是，9.7%参与者基线时已感染非疫苗型HR-HPV，凸显研究人群的HPV暴露风险。

主要终点：虽然最终有效性数据尚待揭盲，但研究已证实9vHPV疫苗在HIV感染者中诱导了显著的血清抗体反应。对HPV 16/18的免疫原性数据与既往免疫正常人群研究具有可比性，这为疫苗在免疫受损人群中的保护效力提供了间接证据。

安全性：初步分析显示疫苗耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂组无显著差异，未报告疫苗相关的严重不良事件。这对长期需要多重药物治疗的HIV群体尤为重要。

讨论与意义
该研究填补了HPV疫苗在免疫缺陷人群口腔黏膜保护效果的关键证据缺口。从公共卫生视角看，若结果证实有效，将直接推动WHO对PLWH接种HPV疫苗的指南更新——目前全球仅30%国家将男性HIV感染者纳入HPV疫苗接种计划。从发病机制看，研究首次建立了"疫苗-口腔HPV清除-OPSCC预防"的完整证据链，为FDA加速批准提供了确证性数据。

特别值得关注的是，研究团队在拉丁美洲（全球HIV负担最重区域之一）建立的临床试验网络，为后续HPV相关癌症防控研究提供了宝贵平台。正如通讯作者Anna R. Giuliano强调的，这项研究可能重新定义"癌症免疫预防"在慢性传染病管理中的价值——不仅降低PLWH的癌症风险，更可能通过减少HPV传播产生群体免疫效益。

论文发表于《Vaccine》的这项研究，其科学价值已超越单纯的临床试验范畴。它既是转化医学的典范（从实验室发现到公共卫生实践），也是全球健康公平的具体实践——让免疫缺陷这一"被遗忘的角落"终于被纳入癌症预防的版图。随着最终数据的公布，这项研究或将成为扭转OPSCC流行趋势的重要转折点。