深度学习揭示癌症代谢脆弱性：DeepMeta算法精准预测"不可成药"驱动基因的代谢靶点

本研究针对癌症中"不可成药"驱动基因的治疗难题，开发了基于图注意力网络(GAT)的深度学习算法DeepMeta，通过整合转录组和代谢网络信息，系统预测癌症特异性代谢依赖。研究发现核苷酸代谢和谷胱甘肽代谢具有泛癌依赖性，并验证了CTNNB1 T41A激活突变对嘌呤/嘧啶代谢的独特依赖性，为靶向治疗提供了新策略。

　　

癌症治疗领域长期面临一个关键挑战：许多驱动癌症发生发展的关键基因突变（如CTNNB1、MYC和TP53等）因其编码蛋白缺乏适合药物结合的结构特征，被归类为"不可成药"靶点。这些"顽固分子"就像上了锁的保险箱，传统药物开发手段难以打开。然而，癌细胞为维持快速增殖必须进行代谢重编程(metabolic reprogramming)，这种适应性变化在带来生存优势的同时，也创造了独特的代谢脆弱性——就像阿喀琉斯之踵，为间接靶向这些"不可成药"驱动基因提供了突破口。

上海科技大学的研究团队在《Cell Reports》发表的研究中，开发了名为DeepMeta的图深度学习算法，通过整合癌细胞转录组特征和代谢网络拓扑信息，建立了首个能系统预测个体化癌症代谢依赖的计算模型。该模型不仅准确识别了核苷酸代谢和谷胱甘肽代谢的泛癌依赖性，更揭示了CTNNB1激活突变导致的嘌呤/嘧啶代谢特异性依赖，为靶向"不可成药"驱动基因的癌症治疗提供了全新策略。

研究采用多组学整合分析方法，关键技术包括：1）基于CRISPR-Cas9筛选数据（来自DepMap数据库）训练图注意力网络模型；2）利用代谢图谱数据库构建组织特异性代谢网络；3）应用TCGA和GTEx数据集进行跨组学验证；4）通过稳定同位素示踪和LC-MS代谢流分析验证预测靶点。研究团队还建立了CTNNB1-T41A突变细胞模型，采用药物干预和基因敲除实验进行功能验证。

模型构建与验证方面，DeepMeta创新性地融合了图注意力网络（用于建模代谢酶网络）和全连接神经网络（用于解析代谢-非代谢基因互作）。在独立测试集（包括Sanger研究所CRISPR数据和Pemovska药物筛选数据）中，模型AUROC达到0.94，显著优于传统机器学习方法。特别值得注意的是，在临床相关分析中，DeepMeta预测的嘧啶代谢高依赖性患者对5-氟尿嘧啶等化疗药物响应率显著提高（p<0.001）。

在机制探索方面，研究系统分析了TCGA数据库中25种癌症的8,937个样本，发现：1）核苷酸代谢（特别是嘌呤和嘧啶代谢）和谷胱甘肽代谢在癌与正常组织间依赖差异最显著（p<0.001）；2）CTNNB1激活突变导致IMP脱氢酶2(IMPDH2)和胸苷酸合成酶(TYMS)依赖性增强；3）MYC过表达细胞对CAD（嘧啶合成关键酶）和TYMS具有特异性依赖；4）TP53突变细胞对谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制敏感。

实验验证部分尤为引人注目。通过构建CTNNB1-T41A突变细胞模型，研究发现：1）霉酚酸酯（IMPDH2抑制剂）和5-氟尿嘧啶（TYMS抑制剂）选择性抑制突变细胞增殖（p<0.01）；2）shRNA敲低IMPDH2或TYMS显著抑制突变细胞生长（p<0.05）；3）¹³C-葡萄糖示踪显示突变细胞核苷酸代谢流增强。这些结果完美验证了计算预测，证实靶向核苷酸代谢可特异性杀伤CTNNB1突变癌细胞。

这项研究的科学意义和临床价值体现在三个层面：方法论上，DeepMeta首次实现了基于深度学习的个体化癌症代谢依赖预测，为系统挖掘"不可成药"靶点的治疗窗口提供了强大工具；机制上，揭示了癌基因突变与特定代谢通路的精确对应关系，深化了对代谢重编程的认识；转化医学方面，研究不仅为现有抗代谢药物（如5-氟尿嘧啶）的精准应用提供了生物标志物，更为开发针对MYC、TP53等难治靶点的新疗法指明了方向。正如作者Xue-Song Liu团队强调的，这种"间接靶向"策略有望改写"不可成药"癌症的治疗格局，推动肿瘤治疗进入更精准的代谢干预时代。