高果糖通过NgBR-ACSS2介导的乙酰辅酶A生物合成促进MYCN扩增型神经母细胞瘤进展

本研究针对MYCN扩增型神经母细胞瘤(NB)的治疗难题，揭示了高果糖代谢产物乙酸通过NgBR-ACSS2信号轴促进肿瘤进展的新机制。研究人员发现ACSS2(乙酰辅酶A合成酶2)通过增加组蛋白乙酰化和MYCN转录驱动肿瘤生长，并证实NgBR通过PI3K/Akt/SREBP-1通路调控ACSS2表达。该研究为代谢干预治疗MYCN扩增型NB提供了新靶点，具有重要临床转化价值。

　　

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占儿科癌症相关死亡的15%。其中MYCN基因扩增存在于约20%的病例中，与晚期肿瘤和不良预后密切相关。尽管MYCN被认为是治疗的关键靶点，但由于其缺乏小分子结合位点，直接靶向干预面临巨大挑战。这促使科学家转向探索调控MYCN表达的上游机制。

纽约大学格罗斯曼长岛医学院和威斯康星医学院的研究团队在《Cell Reports》发表重要研究成果，揭示了高果糖饮食通过肠道菌群代谢产生的乙酸，能够显著促进MYCN扩增型神经母细胞瘤的发展。研究发现，乙酸通过ACSS2（乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2）介导的乙酰辅酶A生物合成，增加组蛋白乙酰化水平，从而上调MYCN表达。更关键的是，团队首次发现Nogo-B受体(NgBR)通过PI3K/Akt/SREBP-1信号通路调控ACSS2的表达，为治疗干预提供了新靶点。

研究采用了多种关键技术方法：通过CRISPR-Cas9构建基因敲除细胞系；利用RNA测序分析转录组变化；采用染色质免疫沉淀(ChIP)和CUT&RUN技术分析组蛋白修饰；建立小鼠异种移植模型评估肿瘤生长；使用组织微阵列分析临床样本中蛋白表达相关性。

ACSS2表达升高与MYCN表达及不良临床结局相关

通过分析649例和498例NB患者的基因表达谱，发现ACSS2高表达与MYCN扩增和患者生存率降低显著相关。免疫组化证实74例NB样本中ACSS2与MYCN表达呈正相关，且与病理分期相关。RNA-seq显示ACSS2敲除导致591个基因表达改变，包括MYCN下调。

ACSS2介导的乙酸代谢促进MYCN扩增型NB的肿瘤发生

乙酸处理显著促进NB细胞增殖，效果优于柠檬酸、丙酮酸和棕榈酸。ACSS2敲除或抑制可减少乙酰辅酶A水平和组蛋白H3/H4乙酰化。在异种移植模型中，高果糖或乙酸饮食促进肿瘤生长，而ACSS2抑制剂可逆转这一效应。

ACSS2通过CBP介导的组蛋白乙酰化调控MYCN转录

ACSS2与组蛋白乙酰转移酶CBP直接相互作用，促进CBP在MYCN启动子区的结合。ACSS2敲除减少H3K9和H4K5乙酰化在MYCN启动子区的富集，改变CBP复合物的组成，减少共激活因子NCOA1的结合。

NgBR通过SREBP-1调控ACSS2转录

NgBR敲除降低SREBP-1表达，减少其在ACSS2启动子区的结合。PI3K/Akt抑制剂GSK690693可降低SREBP-1、ACSS2和MYCN表达，而ERK1/2抑制剂无此效应，证实NgBR通过PI3K/Akt/SREBP-1通路调控ACSS2。

NgBR表达与ACSS2表达及不良预后相关

NgBR敲除抑制NB细胞增殖和肿瘤生长。临床样本分析显示NgBR与ACSS2、MYCN表达正相关，且与病理分期和不良预后相关。

这项研究揭示了NgBR-ACSS2轴在MYCN扩增型神经母细胞瘤中的核心作用，阐明了高果糖饮食通过代谢-表观遗传调控网络促进肿瘤进展的分子机制。研究发现ACSS2抑制剂可阻断高果糖或乙酸的促瘤效应，为临床转化提供了直接依据。更重要的是，该研究提出了靶向NgBR-PI3K/Akt/SREBP-1-ACSS2信号通路的治疗新策略，为开发针对MYCN扩增型神经母细胞瘤的代谢干预疗法奠定了理论基础。考虑到现代饮食中高果糖玉米糖浆的普遍使用，这项研究还具有重要的公共卫生意义，提示饮食调控可能在神经母细胞瘤防治中发挥重要作用。