综述：泛RAS抑制剂与Polo样激酶1在结直肠癌中的治疗前景

这篇综述系统阐述了KRAS突变在结直肠癌（CRC）中的治疗突破，重点分析了靶向KRAS G12C突变的新型抑制剂（如sotorasib/adagrasib）与抗EGFR药物的联合策略，以及Polo样激酶1（PLK1）在KRAS突变CRC中的关键作用。文章详细梳理了直接RAS抑制剂、SOS1/SHP2抑制剂、MAPK/PI3K通路靶向治疗的最新进展，并探讨了免疫治疗（如PD-1抑制剂）、代谢调控（如GLUT1抑制剂）和AI辅助药物设计等创新方向，为克服KRAS突变CRC的治疗耐药提供了多维度解决方案。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤，其中约40%病例存在KRAS突变。KRAS蛋白作为GTPase，通过激活MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）和PI3K（PI3K-AKT-mTOR）等通路驱动肿瘤进展。KRAS突变不仅导致预后不良，还引发对EGFR抑制剂（如cetuximab）的耐药性，成为临床治疗的主要挑战。

RAS靶向治疗

直接抑制剂：KRAS G12C突变抑制剂sotorasib和adagrasib通过锁定KRAS失活构象发挥作用。CodeBreaK 300试验显示，sotorasib联合panitumumab将中位无进展生存期（PFS）从2.2个月延长至5.6个月。非G12C突变如KRAS G12D的抑制剂MRTX1133在临床前模型中展现出显著疗效。

SOS1/SHP2抑制剂：BI-170196（SOS1抑制剂）与trametinib（MEK抑制剂）联用可阻断KRAS激活。SHP2抑制剂TNO155联合JDQ433（KRAS G12C抑制剂）通过双重抑制信号传导克服耐药。

通路协同抑制

MAPK/PI3K通路：MEK抑制剂selumetinib单药疗效有限，但与CDK4/6抑制剂palbociclib联用可协同抑制KRAS突变CRC细胞增殖。mTOR抑制剂everolimus通过阻断PAK抑制剂诱导的p70S6K通路反馈激活增强疗效。

代谢干预：KRAS突变驱动谷氨酰胺代谢依赖，抑制剂telaglenastat联合palbociclib进入临床试验（NCT03965845）。高剂量维生素C通过氧化应激选择性杀伤KRAS突变细胞，但III期试验未显示PFS获益。

免疫治疗创新

KRAS突变肿瘤微环境（TME）具有免疫抑制特征。KRAS G12C抑制剂sotorasib联合PD-1抑制剂在90%的PDX模型中诱导肿瘤退缩。癌症疫苗ELI-002 2P在KRAS突变CRC中激发特异性T细胞反应，84%患者出现生物标志物响应。

PLK1的突破性角色

PLK1作为丝氨酸/苏氨酸激酶，在KRAS突变CRC中高表达并促进化疗耐药。第三代PLK1抑制剂onvansertib联合FOLFIRI/bevacizumab二线治疗KRAS突变mCRC，中位PFS达14.9个月。

耐药机制与对策：PLK1通过失活p53导致伊立替康耐药，而onvansertib可逆转此效应。纳米颗粒ARAC将volasertib（PLK1抑制剂）与PD-L1抗体结合，显著提升免疫治疗敏感性。

未来展望

KRAS突变CRC治疗已进入精准时代，联合靶向、免疫和代谢干预的策略展现出广阔前景。AI技术如DIPRAS模型助力识别RAS通路异常，而TCR疗法等新型免疫手段为攻克耐药提供新思路。PLK1抑制剂与现有疗法的优化组合将是下一阶段研究重点。