FTO SUMO化修饰调控炎症性肠病骨丢失中骨髓间充质干细胞分化的机制研究

本研究揭示了炎症性肠病(IBD)导致骨丢失的新机制，发现FTO蛋白的SUMO化修饰通过调控m6A RNA甲基化水平，决定骨髓间充质干细胞(BMSCs)向成脂/成骨分化的命运。研究人员通过构建FTO-3KR突变体和临床阶段抑制剂托珠单抗(tocilizumab)干预，证实了靶向FTO SUMO化可有效改善IBD相关骨丢失，为临床治疗提供了新策略。

　　

慢性炎症性疾病常伴随系统性骨丢失，这在类风湿性关节炎、慢性肝病和胃肠道疾病中尤为显著。炎症性肠病(IBD)作为一种难治性肠道炎症，其患者骨质疏松发生率高达57.6%，但具体机制尚未阐明。目前临床仅通过钙剂和维生素D补充治疗，效果有限。骨髓间充质干细胞(BMSCs)作为成骨细胞和脂肪细胞的共同祖细胞，其分化失衡可能是关键。浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科团队在《Cell Reports》发表的研究，首次揭示了RNA去甲基化酶FTO的SUMO化修饰在IBD骨丢失中的核心作用。

研究采用DSS诱导的溃疡性结肠炎(UC)小鼠模型，通过micro-CT、骨组织形态计量学和体外分化实验证实IBD导致骨形成减少和脂肪积累。关键发现是FTO在K216/357/365位点的SUMO化修饰会抑制其m⁶A去甲基化活性，促使BMSCs向脂肪细胞分化。研究人员构建了FTO-3KR突变体（SUMO化位点突变），通过腺相关病毒(AAV)递送和IL-6R单抗托珠单抗干预，在体内外均显著促进成骨分化并改善骨丢失。

主要技术方法包括：① DSS诱导UC小鼠模型构建；② 骨髓BMSCs分离培养及成骨/成脂诱导分化；③ 点杂交(dot blot)检测m⁶A甲基化水平；④ 腺相关病毒(AAV)介导的FTO-3KR基因治疗；⑤ micro-CT三维重建和动态骨组织形态计量分析。

研究结果：

1. UC小鼠显示骨量减少和BMSCs中m⁶A积累
   通过micro-CT发现UC小鼠骨体积分数(BV/TV)显著降低，钙黄绿素双标记显示骨形成率(BFR)下降。BMSCs成骨分化能力减弱而脂肪分化增强，伴随m⁶A修饰水平升高。

2. 炎症通过FTO SUMO化介导表观遗传调控
   UC小鼠血浆促进BMSCs成脂分化，IL-6R沉默可部分逆转该效应。SUMO2/3是介导FTO SUMO化的主要酶类，SENP3蛋白酶可特异性去除该修饰。

3. K^216/357/365是FTO-SUMO化的主要位点
   通过11个赖氨酸位点突变筛选，发现三重突变体FTO-3KR(K216/357/365R)能显著抑制SUMO化。

4. FTO SUMO化抑制其m⁶A RNA去甲基转移酶活性
   SUMO化不改变FTO稳定性，但降低其去甲基化活性。FTO-3KR突变体转染的293T细胞m⁶A水平显著降低。

5. FTO K^216/357/365突变在体内外促进成骨生成
   FTO-3KR使BMSCs碱性磷酸酶(ALP)活性提高2.3倍，异位骨移植实验显示骨体积增加47%。

6. FTO-3KR预防UC小鼠骨丢失但不影响脂肪生成
   骨髓注射FTO-3KR使UC小鼠骨小梁数量(Tb.N)增加35%，但骨髓脂肪体积无显著变化。

7. 托珠单抗在体内促进骨形成
   IL-6R单抗治疗使UC小鼠骨形成率提升58%，并降低BMSCs中FTO SUMO化水平和m⁶A积累。

这项研究阐明了肠道炎症通过FTO SUMO化修饰扰乱"肠-骨轴"平衡的新机制，提出了靶向RNA表观遗传修饰治疗代谢性骨病的新思路。临床阶段药物托珠单抗与基因治疗联用策略，为IBD相关骨质疏松提供了潜在治疗方案。研究局限性在于尚未完全阐明BMSCs微环境变化的上下游机制，未来需进一步探索FTO下游靶基因网络。该成果为理解慢性炎症性疾病中的器官间对话提供了重要范式。