综述：CAR-T细胞治疗癌症的当前挑战与未来方向

这篇综述全面探讨了CAR-T细胞疗法在癌症治疗中的进展，重点分析了其在急性髓系白血病（AML）和实体瘤中的应用挑战。文章系统梳理了CAR-T结构演化（如CD19/BCMA靶点）、临床里程碑（如Kymriah?获批），并指出AML治疗困境（缺乏理想靶抗原如CD33/CD123）。作者团队来自西班牙和美国的多个研究机构，强调通过双靶点策略、逻辑门设计（AND/NOT）和微环境调控（如TGF-β抑制剂）可突破当前瓶颈。

　　

CAR-T细胞疗法的崛起与挑战

CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），已成功应用于B细胞恶性肿瘤（如B-ALL）。目前FDA批准的六种CAR-T产品（如Kymriah^?、Yescarta^?）均靶向CD19或BCMA，但AML和实体瘤的治疗仍面临重大障碍。

AML的独特困境

AML的异质性和免疫抑制性骨髓微环境是主要挑战。约90%的AML细胞表达CD123（IL-3Rα），但该靶点在正常造血干细胞（HSPCs）中低表达，易引发骨髓抑制。临床前研究表明，双靶向CAR（如CD123-CLL1）可减少抗原逃逸，而表位编辑（如CRISPR敲除CD33）能保护正常造血功能。

实体瘤的突破尝试

实体瘤中，Claudin18.2-CAR在胃癌（ORR 48.6%）和GD2-CAR在神经母细胞瘤（3年生存率60%）显示出潜力。但物理屏障（如纤维化）和代谢抑制物（如腺苷）限制了CAR-T浸润。

未来方向：创新策略

1. 逻辑门设计：如SUPRA CAR系统通过“AND”门同时靶向CD33-FLT3，降低脱靶毒性。
2. 代谢调控：工程化CAR-T过表达犬尿氨酸酶可抵抗微环境抑制。
3. 通用型CAR：基于CRISPR的异体CAR-T（如UCART123v1.2）缩短制备时间，但需解决GVHD风险。

临床转化瓶颈

AML患者常因细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性需住院监护。近期试验（如NCT04230265）采用可切换式UniCAR-T平台，通过中断靶向模块（TM）输注快速控制毒性，为安全性提供新思路。

随着表观遗传调节剂（如地西他滨）和双特异性抗体（如flotetuzumab）的联合应用，CAR-T疗法有望在难治性癌症中实现更广泛的临床突破。