转录记忆的微妙调控决定哺乳动物细胞谱系水平细胞周期时长的异质性

本研究通过计算模型揭示了哺乳动物细胞周期时长异质性的新机制：转录速率的代际相关波动及其有丝分裂重置可解释实验观察到的谱系间相关性模式。研究人员发现转录记忆模式的改变能调控"表亲-母代不等式"(CMI)现象，并预测降低CMI可减少群体水平变异，为癌症治疗提供新思路。

　　

恶性肿瘤细胞增殖模式的异质性严重削弱化疗效果，但调控这种异质性的因素尚不明确。既往单细胞追踪研究显示，哺乳动物细胞即使在培养条件下，其细胞周期持续时间也存在显著差异：姐妹细胞(D-D)间高度相关，而母代-子代(M-D)和表亲细胞(C-C)相关性较弱。更令人困惑的是，某些癌细胞中C-C相关性竟高于M-D（即"表亲-母代不等式"CMI），但这种现象并非在所有细胞类型中普遍存在。这种谱系特异性差异的分子机制成为领域内亟待解决的难题。

印度理工学院孟买分校的研究团队通过创新性的计算建模研究，首次证明转录速率的代际相关波动及其有丝分裂重置足以解释这些复杂现象。该研究建立于三个关键发现：首先，转录记忆的持续时间（τ_au）和波动强度(D)共同决定CMI的出现；其次，延长S-G₂-M期能提升M-D相关性而削弱CMI；最后，群体水平的变异可通过调控CMI程度来降低。这些突破性成果发表于《iScience》，为靶向肿瘤细胞异质性提供了新视角。

研究采用 Tyson 经典细胞周期模型进行改造，引入CycB、Cdh1和Cdc20 mRNA动力学方程，通过奥恩斯坦-乌伦贝克过程模拟转录速率的相关波动。关键技术包括：构建生长因子(GF)依赖的基因调控网络、实施有丝分裂期转录速率重置算法、开发伪变量X精确测量G₁期时长、以及300个细胞谱系的72小时动态追踪。

转录记忆改变解释谱系相关性差异
模型显示，当转录波动相关时间(τ_au)接近细胞周期时长时，D-D相关性高达0.8，而M-D和C-C仅0.3-0.4。这种差异源于有丝分裂时的转录重置——若取消重置，M-D相关性将升至D-D水平，与实验观测矛盾。值得注意的是，转录速率分布宽度(CV)增加会提升所有谱系相关性，这解释了癌细胞为何表现出更强的代际关联。

细胞周期时长调控CMI表达窗口
在16小时短周期细胞中，M-D相关性始终高于C-C（CMI缺失）；但当周期延长至28小时，CMI在广泛参数范围内出现。这是因为长周期削弱转录记忆效应，使M-D相关性下降幅度超过C-C。这一发现完美吻合神经母细胞瘤中Myc抑制延长周期后相关性降低的实验现象。

S-G₂-M期延长降低群体变异
当固定总周期时长时，增加S-G₂-M期比例可使细胞周期变异系数(CV_Tcc)降低40%。这种效应伴随M-D相关性上升和CMI减弱，提示通过药物调控特定周期阶段可能优化化疗方案。

这项研究开创性地提出转录波动代际传递是细胞周期异质性的核心驱动力，其重要意义体现在三方面：首先，CMI的细胞类型依赖性首次获得机制性解释；其次，确立转录重置对有丝分裂保真度的关键作用；最后，揭示群体异质性与谱系相关性的内在联系，为开发"去异质性"抗癌策略奠定理论基础。正如作者Kajal Charan和Sandip Kar强调的，这项纯计算研究虽存在参数生理意义不明确等局限，但其预测的多项结论（如周期阶段调控对CMI影响）均可通过现有实验技术验证，展现出强大的转化潜力。