综述：超越安全性：基于细胞的癌症治疗中的自杀系统

这篇综述创新性地提出，可诱导自杀基因系统（如iCasp9/HSV-TK）不仅是细胞治疗的安全保障，更能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）重塑肿瘤微环境（TME），克服肿瘤异质性和抗原逃逸，为实体瘤治疗提供双重突破。

　　

Highlights

自杀基因系统正从传统安全开关升级为疗效增强器。当这些系统被前药、配体或抗体激活时，不仅能清除治疗细胞，还能通过旁观者效应（bystander effect）杀伤周围耐药肿瘤细胞。最新研究发现，诱导坏死性凋亡（necroptosis）等特殊死亡方式时，会释放HMGB1和ATP等危险信号，将免疫抑制性TME逆转为免疫激活状态。受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）、铁死亡（ferroptosis）等新型自杀通路的加入，进一步拓展了治疗工具箱。

机制突破

传统观点认为自杀基因（如HSV-TK/GCV系统）仅用于控制移植物抗宿主病（GVHD）。但最新动物模型显示，激活这些系统可触发钙网蛋白（CRT）暴露和I型干扰素释放，形成"原位疫苗"效应。当采用可诱导半胱天冬酶-9（iCasp9/AP1903）系统时，不仅能清除90%的CAR-T细胞，还可使残留肿瘤细胞PD-L1表达下调40%。

临床转化

II期试验中，采用EGFRvIII靶向CAR-T联合iCasp9治疗胶质母细胞瘤时，自杀系统激活后肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M2/M1比例从7:1降至2:1。值得注意的是，基于RIPK3的工程化系统在小鼠模型中展现出"双相杀伤"特性：初期直接杀伤后，后期通过CD8⁺T细胞浸润实现持久控制。

挑战与展望

当前限制在于精准控制死亡方式——凋亡（apoptosis）的免疫激活较弱，而焦亡（pyroptosis）可能引发细胞因子风暴。未来或需开发时空特异性激活系统，如光控的Caspase-3变体，以及能同时分泌IL-12的武装化自杀基因。