综述：急性髓系白血病中menin抑制的研究进展

这篇综述系统阐述了menin蛋白作为急性髓系白血病（AML）治疗新靶点的突破性进展，重点解析了menin-MLL1相互作用驱动HOX介导的白血病发生机制（涉及KMT2Ar、NPM1m、NUP98r等亚型），并详细介绍了首个获批药物revumenib的临床价值及耐药挑战。

　　

Highlights

menin的致癌转录调控
menin蛋白通过与MLL1复合物相互作用，激活HOXA和MEIS1等关键致癌基因的转录程序。这种机制在特定AML亚型中尤为突出，包括KMT2A基因重排（KMT2A^r）、核磷蛋白1突变（NPM1^m）以及NUP98重排（NUP98^r）白血病。这些发现为开发menin特异性抑制剂提供了理论基础。

临床转化里程碑
FDA近期批准的首个menin抑制剂revumenib用于KMT2A^r AML治疗，标志着靶向表观遗传调控的重大突破。目前多项临床试验正在评估单药或联合治疗方案（如联合化疗或去甲基化药物）在复发/难治性和初治AML患者中的疗效。

安全性管理挑战
menin抑制剂可能诱发分化综合征和QT间期延长等特殊毒性，需通过密切监测和早期干预控制风险。其他常见不良反应包括血细胞减少和感染，提示需要优化支持治疗策略。

耐药性进化图谱
研究发现耐药机制主要包括：MEN1基因突变导致药物结合位点改变、表观遗传重塑重新激活致癌转录程序，以及非经典肿瘤抑制通路的代偿性激活。这些发现为开发克服耐药的联合疗法指明方向。

Abstract

menin蛋白在AML发病中的核心作用已得到充分验证。其与MLL1的相互作用通过表观遗传调控维持白血病干细胞特性，尤其在HOX依赖的白血病亚型中。尽管menin抑制剂显著提高了特定AML患者的缓解率，但动态监测耐药进化并开发新型联合策略将成为未来研究重点。当前证据支持将menin抑制剂整合至AML的精准治疗框架，同时需建立针对特殊毒性的管理规范。