ROS/超声双响应纳米载体通过增强药物渗透改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗效果

针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）因细胞外基质（ECM）沉积导致的药物渗透难题，研究人员开发了一种负载瑞美替罗（resmetirom）和全氟己烷（PFH）的ROS/超声（US）双响应纳米载体RP-LipoTK。该载体通过ROS响应性PEG脱落增强肝脏靶向，并利用US触发的空化效应促进药物深层渗透，显著改善了MASH小鼠模型的肝脂肪变性、炎症和脂代谢紊乱，为MASH治疗提供了新策略。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种全球发病率达1.5%-6.5%的慢性肝病，可进展为肝纤维化甚至肝癌。尽管FDA批准的首选药物瑞美替罗（resmetirom）能激活甲状腺激素受体β（THR-β）改善脂代谢，但其口服生物利用度低且肝纤维化区域的细胞外基质（ECM）屏障严重限制药效。针对这一难题，广州的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表研究，设计了一种创新性的ROS/超声双响应纳米载体RP-Lipo_TK，通过双重机制突破药物递送瓶颈。

研究采用薄膜水化法制备负载瑞美替罗和全氟己烷（PFH）的脂质体，表面修饰ROS敏感的硫缩酮（TK） linker连接的DSPE-TK-PEG_2k。通过动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米颗粒理化性质，并利用高脂饮食（HFD）诱导的MASH小鼠模型评估疗效。超声辐照参数优化为1 MHz、1.0 W/cm²持续5分钟。

ROS响应性PEG脱落增强靶向
RP-Lipo_TK在MASH肝脏高ROS环境中发生PEG脱落，粒径从173.73 nm增大至198.41 nm，肝脏蓄积量较非响应载体提高2.3倍。该过程同时清除过量ROS，使肝脏MDA水平降低62%。

超声触发药物释放与渗透
PFH在超声作用下发生液气相变产生空化效应，使瑞美替罗在纤维化肝脏中的渗透深度从78 μm提升至214 μm，ECM屏障穿透效率提高2.7倍。

协同治疗机制
联合治疗组小鼠肝脏TG含量下降54%，炎症因子TNF-α减少68%，且THR-β下游基因CPT1A表达上调3.1倍，显著优于单药治疗组（p<0.01）。

该研究首次将ROS清除与超声物理调控相结合，通过"化学-物理"双响应策略克服了MASH治疗的三大障碍：肝靶向不足、ECM渗透差和氧化应激微环境。RP-Lipo_TK+US方案使瑞美替罗静脉给药成为可能，为临床转化提供了新思路。作者团队特别指出，这种模块化设计可拓展至其他纤维化疾病治疗，具有重要转化价值。