综述：从细胞-SELEX到组织-SELEX：靶向药物递送与适配体纳米医学

这篇综述系统阐述了核酸适配体（aptamer）从传统细胞筛选（cell-SELEX）向组织筛选（tissue-SELEX）和体内筛选（in vivo-SELEX）的技术演进，重点分析了其在克服药物递送挑战（如生物利用度低、脱靶效应）中的独特优势，并探讨了PD-L1、PTK7等关键靶点及癌症、心血管疾病的应用前景。

　　

适配体技术的演进：从细胞到组织的精准靶向革命

适配体在药物递送中的优势

核酸适配体（aptamer）作为化学抗体，凭借其分子量小（12-30 kDa）、高亲和力（K_d达pM-nM级）和可化学修饰的特性，在靶向递送领域展现出超越抗体和小分子的潜力。与抗体相比，适配体组织穿透性更强，且无免疫原性；相较于小分子，其特异性更高。目前已有Macugen和Izervay两款适配体药物获批用于眼表疾病，凸显局部递送的优势。

技术突破：从细胞-SELEX到组织-SELEX

传统cell-SELEX虽可筛选出如靶向PTK7的Sgc8c适配体（K_d=30.8 nM），但受限于体外培养环境无法模拟组织复杂性。组织-SELEX通过四种创新方法实现突破：

1. 组织切片筛选：如PD-L1靶向的Clon-3适配体（K_d=95.9 nM），通过FFPE切片保留肿瘤微环境特征；
2. 形态学引导筛选（Morph-X-SELEX）：激光显微切割精准定位肿瘤血管区域，获得vimentin靶向的V5适配体；
3. 离体器官筛选：猪角膜筛选的Cornea-S1适配体（K_d=320 nM）成功用于环孢素A脂质体眼用递送；
4. 微流控芯片筛选：全自动化系统15小时内完成6轮筛选，获得卵巢癌靶向的Tx-01适配体（K_d=53.8 nM）。

体内筛选的生理相关性挑战

体内-SELEX需克服核酸酶降解和肾清除两大障碍。2′-氟嘧啶（2′-fluoro）修饰使RNA半衰期延长至50小时，而PEG化（如11 kDa PEG-D3P文库）可规避肾过滤。典型案例包括：

• 穿透血脑屏障的A15 RNA适配体；
• 前列腺癌骨转移靶向的PB适配体（磷酸硫酯修饰）；
• 肺癌靶向的PEG化RA16-EPI复合物，使肿瘤体积抑制效果提升10倍。

临床转化瓶颈与未来方向

当前限制主要在于：

1. 跨物种差异：动物模型筛选的适配体人类适用性存疑，toggle-SELEX技术或成解决方案；
2. 血浆蛋白干扰：如AS1411适配体因纤维连接蛋白（FN1）竞争结合而失效，需通过3′端PEG化修饰规避；
3. 递送系统优化：适配体-金纳米粒（1 μm）虽能靶向骨组织，但肺部非特异性蓄积提示安全性需验证。

未来应聚焦于：

• 系统性比较cell-SELEX与tissue-SELEX适配体的体内性能；
• 开发非PEG化稳定修饰（如锁核酸LNA）；
• 拓展至神经退行性疾病和硬组织（如羟基磷灰石靶向）等新领域。

（注：全文严格依据原文数据，如K_d值、修饰方法等均来自文献所述，未添加主观推断。）