基于腙交联聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯)水凝胶的噬菌体递送系统有效控制烧伤创面铜绿假单胞菌感染

推荐：针对抗生素耐药性细菌威胁下的烧伤创面感染难题，McMaster大学团队开发了一种可原位凝胶化的聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯)(POEGMA)水凝胶系统，通过物理包埋铜绿假单胞菌噬菌体(vB_Pae-TiblisiM32)，实现了>4-log的细菌杀灭效果。该材料兼具1.5 kPa压缩模量和5天缓释特性，在动物模型中证实可显著促进创面愈合，为耐药菌感染提供了新型非抗生素解决方案。

　　

抗生素耐药性危机正使烧伤创面感染治疗陷入困境。据统计，42-65%的烧伤患者死亡主因是感染引发的脓毒症。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)作为典型的革兰阴性耐药菌，常在烧伤后期(>5天)形成顽固感染。传统抗生素不仅面临耐药性问题，其广谱杀菌特性还会破坏正常菌群平衡。噬菌体(phage)疗法因其精准靶向性和协同进化能力重新受到关注，但直接应用存在释放过快、环境稳定性差等挑战。

McMaster大学的研究团队在《Biomaterials Advances》发表创新成果，开发了基于动态腙键交联的聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯)(POEGMA)水凝胶系统。该系统通过混合醛基化(POA)和酰肼化(POH)前体聚合物实现原位凝胶化，物理包埋铜绿假单胞菌噬菌体后形成兼具机械强度和缓释功能的创面敷料。研究采用流变学测试表征材料力学性能，通过pH依赖性溶胀实验评估环境适应性，结合体外抑菌实验和小鼠烧伤感染模型验证治疗效果。

3.1 前体聚合物表征
核磁共振氢谱(¹H NMR)证实POA和POH分别实现25 mol%和30 mol%的功能化修饰，分子量20-25 kDa确保降解产物的肾脏清除能力。凝胶时间<1分钟的特性便于临床操作。

3.2 溶胀行为
在模拟创面pH环境(pH6 vs 7.5)下，水凝胶表现出pH响应性溶胀，pH6时溶胀比显著升高(p≤0.001)，但噬菌体负载不影响溶胀特性，提示噬菌体主要通过物理包埋而非化学键合方式存在。

3.3 力学性能
含噬菌体水凝胶初始压缩模量(1.5 kPa)显著高于空白对照(p≤0.05)，5天后仍保持>800 Pa的机械强度，满足创面敷料要求。剪切储能模量(G')在3 kPa以上，证实材料能耐受日常活动应力。

3.4 噬菌体稳定性
关键发现是醛基化POA会快速灭活噬菌体(2小时内完全失活)，而酰肼化POH不影响活性。这指导团队采用"先混POH-后交联"的制备策略，确保噬菌体存活率。

3.5 缓释特性
在5天释放实验中，水凝胶呈现一级释放动力学，每日释放3.7-4.9 log PFU/mL感染性噬菌体。pH6环境在第5天释放量略高，但差异不显著(p>0.5)，显示系统对创面pH波动的适应性。

3.6 体外抗菌
与铜绿假单胞菌共培养4小时即实现4.5-log CFU/mL的菌量下降，8小时后噬菌体浓度提升3 log PFU/mL，证实释放噬菌体具有复制扩增能力。

3.7 体内疗效
小鼠烧伤模型显示，单次敷用可使创面菌载量降低>4-log(p<0.05)，同时检测到6-7 log PFU的噬菌体扩增。治疗组小鼠体重损失显著低于对照组(p<0.01)，印证感染控制效果。

该研究创新性地将动态共价化学应用于噬菌体递送系统，突破传统物理水凝胶的突释局限。POEGMA材料的抗污特性避免蛋白吸附导致的噬菌体失活，而腙键的动态特性既保证材料稳定性，又通过残余醛基与噬菌体蛋白的希夫碱作用延长释放。相较于文献报道的藻酸盐(alginate)或聚乙烯醇(PVA)水凝胶通常仅维持数小时的释放，本系统实现长达5天的持续给药，完美匹配烧伤创面3-5天的换药周期。

未来通过优化交联密度调控释放曲线、开发多噬菌体鸡尾酒疗法，可进一步应对细菌耐药突变挑战。该研究为耐药菌感染提供了可替代抗生素的精准治疗方案，其"液体创可贴"式的应用方式尤其适用于不规则创面，具有显著的临床转化潜力。