SARS-CoV-2通过神经纤毛蛋白-1介导的机制诱导人视网膜类器官及离体组织中阿尔茨海默病相关β淀粉样蛋白病理

本研究针对COVID-19患者中观察到的神经退行性症状，探索了SARS-CoV-2 Spike 1蛋白通过神经纤毛蛋白-1（NRP1）受体诱导β淀粉样蛋白（Aβ）聚集的机制。研究人员利用离体人视网膜组织和视网膜类器官模型，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和电生理记录技术，首次证实病毒蛋白可直接触发中枢神经系统（CNS）的Aβ病理，为理解COVID-19相关认知障碍提供了新视角。该成果发表于《科学·进展》，为靶向NRP1的干预策略奠定理论基础。

　　

研究背景与意义
阿尔茨海默病（AD）的病因长期困扰科学界，而β淀粉样蛋白（Aβ）的抗菌假说为理解其病理机制提供了新思路。近年研究发现，Aβ可在微生物感染时聚集形成防御性斑块，但病毒（如SARS-CoV-2）是否通过类似机制诱发神经退行性病变尚不明确。随着COVID-19大流行，大量患者出现记忆减退等神经症状，但病毒如何影响中枢神经系统（CNS）的分子机制仍是未解之谜。视网膜作为CNS的延伸部分，因其可直视性和与脑组织的病理相似性，成为研究AD和病毒感染关联的理想窗口。

研究方法与技术
耶鲁大学的研究团队采用多学科交叉策略：1）利用短间隔尸检获取的人视网膜组织（<4小时）进行电生理记录验证神经元活性；2）构建加速老化的人视网膜类器官模型（含APP Swedish和PSEN1 M146V突变）；3）通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）解析细胞类型特异性响应；4）采用小分子探针CRANAD-28和硫黄素T活细胞成像定量Aβ沉积；5）结合NRP1抑制剂干预实验明确靶点机制。

研究结果
离体人视网膜显示神经电活动
通过膜片钳记录，研究人员证实短间隔尸检的人视网膜神经节细胞能产生动作电位（最高37次/秒）和电压门控Na⁺/K⁺电流，表明组织保持电生理活性（图1A-C）。

AD患者视网膜存在广泛Aβ沉积
ELISA检测显示AD患者视网膜中Aβ42浓度显著升高（P < 0.05），CRANAD-28标记显示斑块面积较对照组增加4倍（P < 0.0002），免疫荧光证实斑块与胶质增生共存（图1D-F）。

视网膜类器官含功能性神经元
加速培养60天的类器官呈现分层结构，表达神经元标志物MAP2，并检测到TTX敏感型Na⁺电流（1 nA/-35 mV），证实其电生理功能（图1G-K）。

SARS-CoV-2 Spike 1蛋白结合神经元
scRNA-seq揭示视网膜神经节细胞和胶质细胞高表达NRP1和ACE2受体（图2C）。免疫荧光显示Spike 1蛋白与TUJ1⁺神经元共定位，激活先天免疫通路（图2D-E）。

病毒诱导Aβ病理的机制
Spike 1蛋白处理使类器官Aβ沉积增加2.5倍（CRANAD-28荧光），并与病毒蛋白共定位（图3B-E）。COVID-19患者视网膜中Aβ斑块面积较对照组增加3倍（P < 0.01），部分与Spike 1蛋白共定位（图4B-E）。NRP1抑制剂处理使Spike 1诱导的Aβ沉积减少40%（图6C-D）。

结论与展望
该研究首次揭示SARS-CoV-2 Spike 1蛋白通过NRP1受体激活CNS的Aβ沉积通路，为COVID-19相关认知障碍提供分子解释。视网膜作为"脑部窗口"的病理特征，或将成为诊断"长期COVID"神经病变的生物标志物。靶向NRP1的干预策略有望缓解病毒感染引发的Aβ病理，但需进一步验证其在体内的清除效率。未来研究可探索抗病毒药物与Aβ清除疗法的协同作用，为AD与病毒感染的关联提供新治疗思路。