综述：T细胞衔接器在临床阶段试验中的毒性：系统评价与荟萃分析

这篇综述系统分析了T细胞衔接器（TCE）在实体瘤治疗中的毒性特征，揭示了胃肠道（GI）和炎症相关毒性（如细胞因子释放综合征CRS）的核心挑战，探讨了Fc结构域依赖性、靶点特异性（如EpCAM/CD3）与毒性关联，并提出了优化策略（如低亲和力CD3设计）。研究为TCE的临床安全应用提供了重要循证依据。

　　

T细胞衔接器的毒性图谱：从机制到临床挑战

摘要

T细胞衔接器（TCE）通过同时结合肿瘤抗原和T细胞受体（如CD3）激活免疫反应，但其毒性限制了实体瘤治疗的应用。系统分析显示，胃肠道和炎症毒性（CRS）占主导，其中Fc结构域依赖性TCE（如ertumaxomab）的CRS风险更高，而EpCAM靶向TCE（如catumaxomab）则引发83%的GI毒性。

Fc依赖性TCE的炎症毒性

Fc结构域通过招募NK细胞和巨噬细胞加剧CRS。例如，HER2xCD3 TCE ertumaxomab导致100%患者出现发热/低血压，而PF-06671008（P-cadherinxCD3ε）因59% G1-2 CRS终止开发。相反，Fc非依赖性BiTE?结构（如pasotuxizumab）CRS较轻，但皮下给药仍引发51%注射部位反应。

胃肠道毒性：靶点特异性的代价

EpCAM和CEA靶向TCE的GI毒性显著。Catumaxomab的GI事件（恶心、腹泻）与肿瘤类型无关，而solitomab（EpCAMxCD3 BiTE?）因持续输注导致25% G3+毒性。正常上皮细胞的EpCAM表达是主因，新型条件激活TCE（如BF-588-Dual CAB）通过酸性微环境激活可减少脱靶效应。

皮肤与神经毒性

gp100靶向TCE tebentafusp在56%黑色素瘤患者中引发皮疹，但毒性多在前4周缓解。神经毒性在EGFRvIII靶向TCE（如etevirtamab）中突出，50%患者出现意识障碍。DLL3靶向tarlatamab更导致20%患者ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征），可能与脑部DLL3 RNA表达相关。

毒性管理未来方向

低亲和力CD3设计（如TNB-585）和肿瘤微环境激活TCE（如ProTriTACs）是前沿策略。标准化CRS诊断（ASTCT标准）和生物标志物panel可改善临床监测。

局限性与展望

现有数据受限于小样本和EPCT选择偏倚。统一毒性报告标准及探索GI微生物组-TCE互作将是关键。下一代TCE（如NVG-222）的自调节技术或突破毒性瓶颈，推动实体瘤免疫治疗发展。

（注：全文严格基于原文数据，未扩展非文献结论）