综述：环状RNA疫苗：开创下一代癌症免疫治疗新纪元

这篇综述系统阐述了环状RNA（circRNA）疫苗在癌症免疫治疗中的革命性潜力，重点分析了其相较于线性mRNA疫苗的稳定性优势（抗外切酶降解）、独特翻译机制（如滚环翻译）及与免疫检查点抑制剂（ICIs）的协同效应。文章深入探讨了circRNA设计（如IRES优化）、递送系统（如LNP）和免疫激活机制（如CD8+ T细胞应答），为下一代肿瘤疫苗开发提供了关键理论支撑。

　　

环状RNA疫苗：开创癌症免疫治疗新纪元

摘要
环状RNA（circRNA）疫苗凭借其闭合环状结构和卓越的稳定性，正成为癌症免疫治疗的新星。与线性mRNA疫苗相比，circRNA能抵抗外切酶降解，半衰期延长至80-116小时，并通过滚环翻译（rolling circle translation）机制持续表达肿瘤抗原。这种特性使其在诱导持久免疫应答方面具有独特优势，尤其在联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4）时，可显著克服肿瘤免疫逃逸。

环状RNA在癌症进展和治疗抵抗中的作用
circRNA通过充当miRNA海绵或结合RNA结合蛋白（RBPs），调控关键致癌通路。例如，circCRIM1通过吸附miR-422a激活FOXQ1，促进鼻咽癌化疗抵抗；而circHER2编码的HER2-103肽能与赫赛汀结合，抑制三阴性乳腺癌进展。在肝癌中，circβ-catenin通过Wnt信号通路驱动肿瘤侵袭，其敲除可抑制转移。这些发现揭示了circRNA作为治疗靶点的双重角色——既可促进耐药性，又能编码功能性肽段对抗肿瘤。

circRNA对比mRNA的结构优势
circRNA的5′端帽子和3′端poly(A)尾缺失使其形成共价闭合环，避免被RNase R降解。其翻译依赖内部核糖体进入位点（IRES），无需帽依赖性启动，且能通过滚环翻译生成重复抗原表位。实验显示，circRNA在体内表达抗原的时间比mRNA长2倍，且低温储存稳定性更优。此外，circRNA的“自我佐剂”效应可激活STING通路，增强树突细胞（DCs）的抗原呈递效率。

circRNA疫苗的免疫学视角
circRNA疫苗通过MHC I/II途径激活CD8⁺和CD4⁺ T细胞，并调节肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制成分。例如，circARSP91通过上调ULBP1增强NK细胞毒性，而circUHRF1敲除可恢复T细胞对PD-1抑制剂的敏感性。在递送策略上，脂质纳米颗粒（LNP）如AX4-LNP能靶向淋巴结，减少肝毒性，而载有锰离子的LNP还可激活STING通路，增强抗肿瘤免疫。

设计与递送技术创新
circRNA合成采用四种核心方法：

1. PIE法：利用自剪接内含子实现高效环化；
2. 发夹核酶法：模拟病毒基因组环化机制；
3. T4 RNA连接酶：需DNA模板辅助连接；
4. BrCN化学连接：适用于修饰RNA。
   纯化环节中，RNase R消化结合SE-HPLC可将纯度提升至90%。而递送系统方面，裸circRNA瘤内注射已在小鼠模型中实现局部抗原表达，而LNP封装疫苗则能系统性激活T细胞应答。

临床转化挑战与前景
当前障碍包括circRNA的定量检测困难（传统测序易漏检）、递送载体生物相容性不足，以及个性化疫苗的快速制备瓶颈。然而，近期研究显示，circRNA疫苗联合过继性T细胞疗法（ACT）可诱导晚期肿瘤完全消退。未来，CRISPR-Cas13系统或能精准编辑circRNA序列，而基于患者特异性新抗原的“量体裁衣”式疫苗将成为趋势。

结语
circRNA疫苗以其“稳定表达+免疫调节”的双重特性，有望突破现有癌症疫苗的局限。随着递送技术和合成生物学的进步，这一平台或将成为下一代肿瘤免疫治疗的基石，为“冷肿瘤”免疫微环境重塑提供全新解决方案。