多组学整合揭示乳腺癌新辅助治疗响应的亚型特异性预测因子

本文通过整合基因组、表观组、转录组和蛋白组多组学数据，首次构建了中国人群乳腺癌新辅助化疗（NACT）响应的全景图谱。研究鉴定出ER-HER2-亚型中CDKN2A高甲基化、ER-HER2+亚型中KIT甲基化等新型生物标志物，并开发了多组学预测模型MOPCR（Multi-omics pCR predictor），其预测性能显著优于单组学模型（交叉验证AUC达0.98）。该模型通过独立队列验证，为乳腺癌精准治疗提供了新型分子分型工具（原文DOI: 10.1126/sciadv.adu1521）。

　　

患者队列与治疗响应评估

研究纳入149例中国乳腺癌患者，根据受体状态分为ER⁺HER2⁺（n=55）、ER^-HER2⁺（n=42）和ER^-HER2^-（n=52）亚型。所有患者接受新辅助化疗（NACT）后手术，病理评估显示81例达到病理完全缓解（pCR），68例存在残留病灶（RD）。生存分析证实pCR患者预后显著改善，尤其在ER^-HER2^-亚型中（P<0.05）。临床特征分析揭示：HER2阳性亚型pCR率更高（ER^-HER2⁺达76%），肿瘤体积增大（T3/T4）和淋巴结转移显著降低pCR概率（OR=0.39），而ER^-HER2^-亚型中Ki67高表达与pCR正相关（P=0.0079）。

多组学分子图谱构建

研究团队通过全外显子测序（WES）鉴定驱动基因突变（TP53突变率75.5%，PIK3CA 34%），拷贝数变异分析发现6q27缺失与ER^-HER2^-耐药相关。全基因组甲基化测序（WGBS）显示HER2⁺亚型启动子区甲基化水平普遍升高。蛋白质组/磷酸化组分析鉴定5473种蛋白质和1737种磷酸化蛋白，其中TOP2A在ER^-HER2^- pCR组显著高表达（P<0.05）。

亚型特异性生物标志物

DNA甲基化标志物

• ER^-HER2^-：CDKN2A启动子高甲基化与耐药显著相关（独立队列验证P=0.042），其甲基化水平与mRNA（R=-0.55）和蛋白表达负相关
• ER^-HER2⁺：KIT基因高甲基化在RD组富集（P<0.05）
• ER⁺HER2⁺：MAP4K1高甲基化预测耐药（TransNEO队列验证P=4.7×10^-4）

转录组特征
pCR组普遍富集细胞周期通路（E2F_TARGETS, G2M_CHECKPOINT），ER^-HER2^-亚型中该通路与Ki67表达强相关（R>0.7）。耐药相关基因ABCC3（多药耐药转运蛋白）在ER⁺HER2⁺ RD组高表达。

蛋白组特征
ER^-HER2^- pCR组中DNA修复蛋白TOP2A和增殖标志物MCM7显著高表达，而RD组脂代谢通路（Adipogenesis）激活。ER^-HER2⁺亚型中MSH6（错配修复蛋白）表达随残留癌负荷（RCB）升高而增加。

多组学整合预测模型（MOPCR）

基于LightGBM算法开发的亚型特异性模型整合：

1. 临床特征：肿瘤分期、淋巴结状态、Ki67指数
2. 分子特征：甲基化标志物（CDKN2A/KIT/MAP4K1）、通路活性（MTORC1_SIGNALING等）
3. 模型性能

   亚型	准确率	AUC
   ER-HER2-	82%	0.98
   ER-HER2+	78%	0.93
   ER+HER2+	76%	0.89

SHAP分析揭示核心预测因子：ER^-HER2^-亚型中CDKN2A甲基化（权重32%）、E2F通路活性；ER^-HER2⁺亚型中KIT甲基化（权重41%）。模型在TransNEO等6个独立队列验证中保持稳定预测力（最大AUC=0.768）。

临床转化价值

研究建立的在线预测平台（http://www.wang-lab-hkust.com:8050）首次实现：

• 基于中国人群多组学数据的pCR概率分层
• 含铂化疗方案响应者的精准识别（BrightNess队列AUC=0.61）
• 耐药亚群分子机制解析（如CDKN2A沉默导致细胞周期阻滞）

该成果为乳腺癌新辅助治疗方案优化提供了分子导航工具，填补了亚洲人群多组学预测模型的空白。