肠道簇细胞通过转录因子Spi-B抑制2型免疫反应的分子机制研究

本研究揭示了肠道簇细胞（tuft cells）通过转录因子Spi-B负调控2型免疫反应的新机制。研究人员发现，Spi-B缺失会引发自发型2型炎症，并通过抑制c-Kit信号通路减少TSLP（thymic stromal lymphopoietin）产生，从而调控TH2细胞活性。该研究为过敏性疾病和寄生虫感染的靶向治疗提供了新思路。

　　

在免疫学领域，2型免疫反应（type 2 immunity）是一把双刃剑：它既能帮助宿主抵御寄生虫感染，也可能因过度激活导致过敏性疾病。近年来，肠道簇细胞（tuft cells）作为上皮屏障中的"哨兵"细胞，被发现在启动2型免疫中扮演关键角色。然而，一个核心问题尚未解决：是否存在内在机制能够约束簇细胞的激活，从而防止2型免疫的过度反应？

针对这一科学问题，清华大学的研究团队在《Science Immunology》发表了一项突破性研究。他们发现转录因子Spi-B在簇细胞中特异性高表达，并通过抑制c-Kit-TSLP（thymic stromal lymphopoietin）信号轴，起到"分子刹车"的作用。这一发现不仅揭示了簇细胞的双向调控功能，更为过敏性疾病治疗提供了新的靶点。

研究人员运用了多项关键技术：通过条件性基因敲除小鼠模型（Spib^ΔIEC和Spib^ΔTuft）研究表型；采用RNA测序（RNA-seq）和CUT&Tag技术分析基因表达和转录因子结合；利用流式细胞术和免疫荧光检测免疫细胞亚群；建立蠕虫感染（H. polygyrus）和食物过敏（花生提取物致敏）模型评估生理功能；并通过药物干预（c-Kit抑制剂ISCK03和伊马替尼）验证治疗潜力。

研究结果

Spi-B缺失引发自发型2型炎症
转录组分析显示Spi-B是簇细胞中最富集的转录因子之一。肠道上皮特异性敲除Spib的小鼠（Spib^ΔIEC）出现簇细胞增生、杯状细胞增多和肌肉层增厚等典型2型免疫特征，其基因表达谱与蠕虫感染状态高度相似。

簇细胞特异性Spi-B调控2型免疫应答
通过诱导型Pou2f3-Cre^ERT2系统构建簇细胞特异性敲除小鼠（Spib^ΔTuft），发现其对抗蠕虫感染能力增强，但对食物过敏原（花生蛋白）的敏感性增加。这表明Spi-B在簇细胞中具有抑制过度免疫反应的功能。

Spi-B通过调控T_H2细胞活性抑制簇细胞增生
免疫细胞分析显示，Spi-B缺陷小鼠肠道中GATA3⁺ T_H2细胞比例增加且IL-13分泌增多。使用IL-13中和抗体或构建Rag1^?/?免疫缺陷模型均可逆转簇细胞增生表型，证实这一过程依赖适应性免疫。

簇细胞来源的TSLP驱动增生表型
RNA-seq和单分子荧光原位杂交（smFISH）证实Spi-B缺失导致簇细胞TSLP表达升高。TSLP中和抗体处理可减少簇细胞数量和T_H2细胞比例，而CD4⁺ T细胞中TSLP受体（CRLF2）敲除则减弱了免疫激活。

Spi-B转录抑制c-Kit调控TSLP产生
CUT&Tag技术揭示Spi-B直接结合Kit基因启动子抑制其表达。Spi-B缺失导致c-Kit/STAT5信号激活，进而促进TSLP转录。使用c-Kit抑制剂或构建Spib/Kit双敲除小鼠（DKO）均可逆转表型。

讨论与意义
该研究首次阐明簇细胞中存在"Spi-B-c-Kit-TSLP"内在调控回路，揭示了这类细胞不仅是2型免疫的启动者，更是其"制动者"。在机制上，Spi-B通过持续抑制c-Kit表达，防止STAT5过度激活和TSLP过量产生，从而维持免疫稳态。这一发现具有重要转化价值：临床常用药物伊马替尼（抑制c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂）在动物模型中显示出缓解食物过敏的潜力，为过敏性疾病治疗提供了新策略。

研究还提出了有趣的科学问题：为何进化选择在簇细胞中设置如此严格的负调控？作者推测这可能反映了宿主对"免疫防御代价"的平衡——足够的2型免疫对抗寄生虫，但过度的反应会导致过敏病理。该成果为理解黏膜免疫的精细调控树立了新范式，未来针对Spi-B-c-Kit轴的干预可能成为过敏性疾病治疗的突破口。