奥沙利铂诱导脂肪肝的氧化应激-脂质代谢紊乱-肠道菌群失调机制：基于树鼩模型的多组学证据

本研究针对奥沙利铂（Oxaliplatin）治疗结直肠癌时诱发药物性脂肪肝（DILI）的机制难题，通过建立树鼩模型结合转录组学和微生物组学分析，首次揭示该过程涉及肝脏氧化应激（如NDUFA12、OSR1基因）、脂质代谢紊乱（如LDAH、ACACB基因）与肠道菌群失调（如Parabacteroides增加、Lactococcus减少）的三重互作网络，为化疗肝损伤的干预提供新靶点。

　　

研究背景与科学问题
奥沙利铂作为结直肠癌化疗的基石药物，却导致19%-78%患者出现药物性脂肪肝（DILI），表现为早期肝细胞脂肪变性和晚期血窦扩张。这种肝损伤不仅迫使治疗中断，还可能加速非酒精性脂肪肝的纤维化进程。尽管既往研究提示氧化应激是关键驱动因素，但抗氧化治疗无法完全逆转损伤，暗示存在未知机制。更棘手的是，化疗患者肝组织取样存在伦理限制，而常规小鼠模型与人类代谢差异显著。

研究设计与技术方法
广西医科大学肿瘤医院团队创新性采用树鼩（Tupaia belangeri chinensis）模型，通过6周期腹腔注射奥沙利铂（7 mg/kg/2周）模拟临床给药方案。运用肝脏病理学评分、氧化应激标志物检测、转录组测序（mRNA-seq）和粪便16S rRNA测序技术，系统分析早期（末次给药后1周）和晚期（6周）肝损伤特征。

关键研究发现

1. 树鼩模型验证：成功复制人类DILI的双相病理特征——早期表现为严重肝细胞气球样变（ballooning），晚期转为轻度脂肪变伴血窦扩张，且氧化应激持续存在。
2. 转录组调控网络：鉴定1503个差异基因（DEGs），其中601个具有时相特异性。氧化应激通路基因（NDUFA12、髓过氧化物酶MPO）与脂代谢基因（乙酰辅酶A羧化酶ACACB、激素敏感脂肪酶LIPE）显著紊乱，提示线粒体功能障碍和脂肪酸β氧化受损。
3. 菌群-肝轴互作：有害菌（如Parabacteroides）丰度上升2.3倍，而抗氧化菌（如乳酸球菌Lactococcus）下降68%。相关性分析显示Alistipes菌属与肝脏脂肪沉积程度呈正相关（r=0.82）。

科学意义与临床启示
该研究首次构建奥沙利铂肝损伤的多维度机制框架：药物通过破坏肠道菌群稳态，促使内毒素入肝，协同氧化应激与脂质代谢重编程（如胆固醇25-羟化酶CH25H上调），最终导致脂肪变性。树鼩模型的高度人源化为后续研究提供理想平台，而发现的ACACB、LDAH等靶点可为开发肝保护剂（如菌群调节剂联合抗氧化剂）提供理论依据。论文发表于《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》，为化疗相关性肝损伤的精准防治开辟新思路。