综述：靶向肠道菌群-胆汁酸轴：胆汁淤积性肝病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病的治疗策略

这篇综述系统阐述了肠道菌群-胆汁酸（BA）轴在胆汁淤积性肝病（CSLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的关键作用，揭示了BA代谢与肠道菌群的互作机制（如FXR、TGR5信号通路），并总结了靶向调控策略（如FMT、FGF19/21类似物、纳米疗法），为肝病治疗提供了新视角。

　　

肠道菌群-胆汁酸轴的核心作用

胆汁酸（BAs）作为胆固醇代谢产物，通过经典（CYP7A1介导）和替代（CYP27A1介导）途径在肝脏合成，经肠道菌群转化为次级BAs（如DCA、LCA）。这一过程受FXR和TGR5受体调控，二者分别抑制CYP7A1表达和促进GLP-1分泌，共同维持葡萄糖、脂质和氨基酸代谢平衡。

双向调控与疾病机制

肠道菌群通过胆汁盐水解酶（BSH）和7α-脱羟酶修饰BAs，影响其疏水性和信号活性。例如，拟杆菌属（Bacteroides）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的失衡会导致BA代谢紊乱，进而破坏肠屏障功能，促使LPS入血触发炎症，加剧CSLD和MASLD进展。临床数据显示，MASLD患者次级BAs比例升高（如DCA↑），而PSC患者肠道中克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）过度增殖与肝纤维化相关。

治疗策略的创新突破

靶向菌群干预：

• 饮食调控：限时进食（TRF）可增加阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）丰度，改善肠屏障。
• 粪菌移植（FMT）：在BDL模型中降低肝内BA蓄积，临床证实可缓解PSC患者ALP水平。
• 噬菌体疗法：特异性清除致病KP菌株，减轻酒精性肝病和NAFLD。

靶向BA代谢：

• FXR激动剂：奥贝胆酸（OCA）通过激活FXR-SHP通路抑制BA合成，但需注意其引发瘙痒的副作用。
• FGF19类似物：Aldafermin可显著减少肝脂肪含量，目前处于NASH治疗的III期临床。
• 转运体抑制剂：ASBT抑制剂马瑞利昔（Maralixibat）已获批用于Alagille综合征的胆汁淤积性瘙痒。

纳米技术的精准应用

纳米载体通过表面修饰（如胆汁酸衍生物）靶向肝细胞，增强药物递送效率。例如：

• OCAHT纳米晶：联合奥贝胆酸和阿托伐他汀，通过模拟BA肠肝循环实现肝靶向，显著改善NAFLD。
• ROS响应型纳米粒：在PSC模型中响应氧化应激释放OCA，减轻胆管损伤。
• 噬菌体-纳米复合物：如GCA修饰的聚苯乙烯纳米粒（GCPNs），通过ASBT途径增强肠道吸收。

未来展望

需进一步探索OATP3A1/OATP1B3等新型BA转运体的临床价值，并开发多靶点联合疗法（如PPARα/γ激动剂Lanifibranor）。纳米技术的优化方向包括：

1. 材料设计（生物可降解聚合物）；
2. 微环境响应释放（如pH/ROS敏感）；
3. 类器官模型验证安全性。

肠道菌群-胆汁酸轴的深入研究将为代谢性肝病提供从机制到治疗的全面解决方案。