综述：胎儿心脏作为造血和巨噬细胞形成的新局部位点

这篇综述揭示了心脏发育中内源性巨噬细胞（MΦs）的新来源——心内膜细胞在胚胎期（E8.5-E10）通过内皮-造血转化（EHT）产生独特的巨噬细胞亚群，挑战了传统认为心脏巨噬细胞仅来源于卵黄囊（YS）或造血干细胞（HSC）的认知，为心血管发育和免疫调控提供了全新视角。

　　

引言

心脏组织巨噬细胞是免疫系统和组织稳态的关键组分。传统上，它们被分为三大谱系：卵黄囊血岛来源的原始红系髓系祖细胞（EMP）、卵黄囊造血内皮来源的晚期EMP，以及HSC来源的巨噬细胞。然而，最新研究发现心脏自身具备内源性巨噬细胞来源——心内膜细胞在胚胎期短暂获得造血潜能，通过Nkx2-5/Notch信号依赖的EHT过程产生独特的巨噬细胞群体，这一发现重塑了心脏免疫细胞的发育认知。

心脏巨噬细胞的多元起源

除经典三谱系外，研究证实心内膜细胞在E8.5-E10期间可分化出CD31⁺/CD41⁺的造血前体细胞，并进一步形成具有高吞噬活性的巨噬细胞。这些细胞高表达MHC-II基因（如H2家族）和CD74，参与心脏垫重塑。斑马鱼和果蝇的研究进一步支持了心脏-造血共祖的进化保守性：斑马鱼心内膜可产生中性粒细胞，而果蝇心系膜细胞能同时分化为心系细胞和淋巴腺造血祖细胞。

谱系追踪技术进展

多种Cre-loxP模型被用于区分不同来源的巨噬细胞：

• Vav-Cre：标记所有造血细胞
• Cx3cr1-CreER：特异性标记卵黄囊来源巨噬细胞
• Nkx2-5-Cre：靶向心内膜来源造血细胞
  值得注意的是，Runx1非依赖性的EHT机制和视黄酸（RA）信号调控的精细平衡，共同决定了心内膜造血的特异性和时空限制性。

发育中的功能解析

1. 血管生成：CCR2^?卵黄囊巨噬细胞通过分泌VEGFB/IGF1促进冠状动脉平滑肌包裹，而CD64^low亚群则通过VEGFC驱动淋巴管生成。
2. 心垫重塑：心内膜来源巨噬细胞（EcTMs）表现出超强吞噬能力，通过清除凋亡细胞和降解基质调控瓣膜形成。Nfatc1-Cre; Csf1r-flox/flox小鼠中EcTMs缺失会导致主动脉瓣增厚和间质细胞堆积。
3. 心肌成熟：胚胎源性巨噬细胞通过分泌双调蛋白（Areg）稳定心肌细胞缝隙连接（Cx43），并通过胞葬作用清除线粒体囊泡（exophor），维持能量代谢稳态。

稳态维持与疾病关联

• 电传导：LYVE1⁺巨噬细胞通过Cx43偶联直接参与房室结电信号传递，其缺失可导致传导阻滞。
• 线粒体质量控制：巨噬细胞通过Mertk依赖途径吞噬心肌细胞排出的损伤线粒体，这一机制在Danon病等心肌病中失调。
• 病理转化：CCR2⁺单核来源巨噬细胞在房颤中高表达SPP1，促进心律失常发生。

未来展望

心内膜造血现象的发现为先天性心脏病和瓣膜疾病提供了新的研究范式。开发更精准的谱系标记（如TIMD4/LYVE1/FOLR2组合）和活体成像技术，将推动人类心血管疾病治疗的突破。