综述：基于天然细胞及其衍生物的纳米药物递送系统治疗缺血性脑卒中

这篇综述系统阐述了利用（MSCs）、（NSCs）等天然细胞及其膜衍生物构建仿生纳米递送系统在缺血性脑卒中（IS）治疗中的突破性进展，重点探讨了其跨越血脑屏障（BBB）的机制、靶向递送策略及微环境调控能力，为开发兼具高效性与安全性的神经修复方案提供了新范式。

　　

引言

脑血管疾病已成为人类致残和致死的主要病因，其中缺血性脑卒中（IS）占比高达85%。当脑血流中断时，能量代谢紊乱会引发自由基爆发、离子通道功能障碍和谷氨酸兴奋毒性，最终导致脑组织坏死。当前临床主要依赖溶栓药物如组织纤溶酶原激活剂（tPA），但血脑屏障（BBB）的高选择性严重限制了药物递送效率。仿生纳米技术的出现为突破这一困境提供了全新思路。

缺血性脑卒中治疗的药物递送挑战

血脑屏障的限制

BBB由紧密连接的脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞组成，仅允许分子量400-600 Da的小分子脂溶性物质通过。纳米载体可通过跨细胞途径（如受体介导转运RMT）增强穿透性，例如利用葡萄糖转运体（GLUT1）或转铁蛋白受体实现靶向递送。

病灶靶向积累障碍

即使跨越BBB，药物仍需精准定位缺血半暗带。研究表明，修饰胰岛素或低密度脂蛋白等靶向配体的聚合物纳米粒可显著提高病灶富集度，但静脉注射纳米粒的靶向效率仍不足0.7%，主要受单核吞噬系统（MPS）清除影响。

工程化仿生递送系统的突破

细胞基仿生系统

干细胞工程化：
间充质干细胞（MSCs）通过SDF-1/CXCR4轴向炎症部位归巢。科学家通过基因编辑使MSCs过表达IL-10或脑源性神经营养因子（BDNF），显著增强其抗炎和神经保护作用。例如，负载MFIONs的MSCs在磁场引导下穿透BBB，同时释放的铁离子激活HIF-1α通路，促进CXCR4表达提升3倍。

免疫细胞改造：
中性粒细胞作为"特洛伊木马"可携带载药脂穿透BBB。最新研究将α-硫辛酸和卡纳比多醇封装于中性粒细胞膜包被的PLGA纳米粒中，有效中和活性氧（ROS），使梗死体积缩小42%。

细胞膜仿生系统

红细胞膜伪装：
通过融合卒中归巢肽（SHp）修饰的红细胞膜纳米粒，使神经保护剂NR2B9C的脑部递送效率提升5倍。而血小板膜仿生载体可响应凝血酶释放tPA，实现溶栓-神经保护协同治疗。

巨噬细胞膜工程：
载有芬戈莫德的MnO₂@巨噬细胞膜纳米粒不仅规避了溶血风险，还能特异性结合血管细胞黏附分子（VCAM-1），使药物在缺血区的滞留时间延长至24小时。

纳米囊泡系统

外泌体优化：
缺氧预处理的MSC外泌体富含miR-210，经RVG肽修饰后靶向递送至神经元，使circSCMH1的表达量增加8倍，显著促进神经突触再生。而仿生纳米红细胞（MNET）可动态调节氧分压，清除自由基效率达90%。

潜在风险与展望

尽管仿生系统展现出卓越的BBB穿透性和病灶靶向能力，但细胞膜成分的免疫原性、药物释放动力学控制等问题仍需解决。未来需建立标准化膜分离工艺，并通过多组学分析确保批次一致性。个性化设计如患者自体膜衍生载体可能是临床转化的关键突破口。

该领域的发展正推动神经修复从"被动治疗"向"主动调控"转变，通过融合纳米技术、生物工程和临床医学，最终实现缺血性脑卒中的精准医疗。