综述：乳糜泻（CeD）药物研发与临床试验进展

（编辑推荐）本综述系统梳理了乳糜泻(CeD)非饮食疗法的研发现状，指出无麸质饮食(GFD)的局限性，重点分析免疫调节、肠腔干预及耐受诱导三大策略的临床试验（Phase 1-2阶段），为攻克非应答型CeD提供靶点与通路新视角。

　　

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Key points

乳糜泻（CeD）当前唯一疗法无麸质饮食（GFD）存在显著局限性，尤其对非应答型患者效果不佳。该疾病独特的病理生理机制为药物试验提供了特殊模型，涉及研究设计、人群筛选和终点评估等关键环节。随着CeD发病机制中关键通路（如组织转谷氨酰胺酶tTG介导的抗原呈递、HLA-DQ2/DQ8限制性T细胞应答）的阐明，多个靶点进入开发阶段。除1项终止的Phase 3试验外，所有在研药物均处于早期阶段。

Emerging therapies

现有临床试验药物可分为三大类：

1. 耐受诱导剂：通过修饰免疫原性表位（如KAN-101靶向肝细胞递呈）或纳米颗粒包裹抗原（CNP-101）重建免疫耐受
2. 肠腔干预剂：
   • 麸质降解酶（如ALV003双肽酶）
   • 屏障增强剂（如拉喹莫德调节紧密连接）
3. 免疫调节剂：
   • 抑制tTG活性的靶向抗体（ZED1227）
   • 阻断IL-15通路药物（PRV-015）

所有药物均处于Phase 1-2阶段（见图3），其中AN-PEP酶和CCX507（CCR9拮抗剂）显示出改善症状与黏膜愈合的潜力。

Summary

CeD治疗领域存在明确临床需求，但试验设计面临特殊挑战：需平衡麸质激发试验的敏感性（症状评估）与组织学终点（Marsh评分）的客观性。尽管GFD对多数患者有效，但约30%非应答型患者亟需替代疗法。当前多机制并行的研发策略（如Anokion的抗原特异性耐受平台与Chugai Pharmaceutical的IL-6信号调节）为未来个体化治疗奠定基础。

Clinics care points

• 非饮食疗法需优先解决非应答型CeD（NRCD）和难治性CeD（RCD）的治疗缺口
• 临床试验需遵循专家共识指南（如麸质挑战剂量标准化）
• 在研药物中，Takeda开发的TAK-101（免疫靶向颗粒）与ImmunogenX的麸质酶鸡尾酒疗法值得关注

Disclosures

主要研究者A.C. Bledsoe获Anokion（Kanyos Bio）、Chugai Pharmaceutical等机构资助，参与Takeda、Provention Bio等企业支持的临床试验；A. Therrien获美国胃肠病学会（ACG）青年学者奖，研究受Anokion等资助。