综述：METTL16在癌症中的作用及调控机制

这篇综述系统阐述了RNA甲基转移酶METTL16在癌症中的双重角色（促癌/抑癌）及其分子机制，重点解析了其通过m6A依赖（如MAT2A mRNA剪接调控）和非依赖（如eIF4E2翻译抑制）途径影响RNA代谢、肿瘤微环境重塑和免疫逃逸的过程，并探讨了靶向METTL16的治疗潜力。

　　

METTL16的结构与功能特征

METTL16作为m⁶A甲基转移酶家族成员，具有独特的N端甲基转移结构域（MTD）和C端脊椎动物保守区（VCR）。其通过K-loop自抑制机制感知S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，特异性识别UACAGARAA序列的茎环结构。不同于METTL3/14复合体，METTL16以单体形式催化RNA甲基化，且对RNA二级结构具有高度选择性。

癌症中的表达模式与预后价值

METTL16在胃癌、肝癌等实体瘤中高表达并促进进展，而在胰腺癌、子宫内膜癌等中低表达且发挥抑癌作用。这种"双面性"与其调控的靶基因密切相关——例如通过m⁶A修饰稳定FDX1 mRNA诱导铜死亡，或下调CDKN1A（p21）加速细胞周期。临床数据分析显示，METTL16表达量与肿瘤分级、转移及免疫治疗响应显著相关。

表观转录组调控机制

m⁶A依赖性调控：

• 经典靶点MAT2A：METTL16通过动态甲基化其3'UTR茎环结构（hp1），在低SAM时促进mRNA剪接，高SAM时诱导内含子滞留，形成负反馈调节环路。
• U6 snRNA修饰：在ACAGA盒A43位点引入m⁶A，改变剪接体构象从而影响全转录组选择性剪接。

非m⁶A依赖性调控：

• 翻译调控：在肺癌中结合eIF4E2释放5'帽结合位点，促进PLOD2等致癌mRNA的翻译。
• DNA修复：通过Ser419磷酸化调控MRE11核酸酶活性，影响同源重组修复效率。

关键致癌通路交叉调控

• 代谢重编程：通过BCAT1/2支链氨基酸代谢维持白血病干细胞特性；上调PDK4增强糖酵解。
• 细胞死亡抵抗：稳定GPX4 mRNA抑制铁死亡；通过SENP3-LTF轴减少游离铁积累。
• 免疫微环境：下调PD-L1表达增强CD8⁺T细胞浸润，但通过lnc-CSMD1-7/RBFOX2轴促进EMT进程。

治疗转化前景

实验性小分子抑制剂（如氨基噻唑酮类）可特异性阻断METTL16-RNA相互作用。联合策略方面，METTL16降解剂与PARP抑制剂在HR缺陷肿瘤中显示合成致死效应，而铜离子载体联合METTL16抑制可协同触发铜死亡。需注意生殖毒性等潜在副作用，基因编辑小鼠模型显示Mettl16敲除会导致胚胎发育停滞和雄性不育。

未来研究需明确METTL16在不同癌症背景下的底物选择规律，开发高选择性抑制剂，并探索其与表观遗传疗法、免疫治疗的协同机制。