揭示皮肤成纤维细胞对TNF-α的免疫调控潜能：细胞内信号通路与分泌组的关键作用

本研究针对免疫病理学研究模型稀缺的难题，通过RNA-Seq和功能分析系统揭示了皮肤成纤维细胞在TNF-α刺激下激活NF-κB、MAPK/ERK和p38 MAPK信号通路，显著分泌IL-6、CXCL8等促炎因子，证实其可作为替代性炎症研究模型，为罕见病机制解析提供新策略。

　　

在免疫学研究领域，获取患者组织样本始终面临伦理和技术双重壁垒。尤其对于PM²-CDG（先天性糖基化障碍）等罕见病，传统模型稀缺使得机制研究举步维艰。皮肤成纤维细胞因其易获取性、遗传稳定性和重编程潜力，逐渐成为替代性研究载体。然而，这类细胞对关键炎症因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）的响应机制尚未系统阐明。来自葡萄牙NOVA科学与技术学院等机构的研究团队在《Immunology Letters》发表的研究，首次通过多组学联用揭示了皮肤成纤维细胞的免疫调控图谱。

研究采用三例健康供体原代皮肤成纤维细胞（来自NIGMS人类遗传细胞库），通过RNA-Seq转录组测序、ELISA/LegendPlex蛋白检测和Western blot等技术，系统分析了TNF-α刺激后的分子事件。关键发现包括：

3.1 TNF-α诱导的转录组改变与免疫细胞响应高度相似
RNA-Seq鉴定出159个差异表达基因（DEGs），其中CXCL8、CCL5等趋化因子基因显著上调。与CytoSig数据库比对显示，成纤维细胞响应模式与巨噬细胞（r=0.32）、中性粒细胞（r=0.30）等免疫细胞的TNF-α反应显著相关，提示其免疫模拟潜力。

3.2 NF-κB与MAPK通路协同激活
基因集富集分析（GSEA）显示NF-κB靶标基因显著富集（NES=2.59），Western blot证实IκBα抑制剂完全降解（p=0.0019），同时ERK1/2和p38磷酸化水平升高（FDR<0.05）。这种双通路激活模式与经典免疫细胞响应一致。

3.3 分泌组重塑驱动免疫细胞招募
蛋白检测揭示IL-6分泌量显著增加（p=0.02），CXCL8、CCL2等趋化因子分泌提升2-5倍。受体-配体互作预测显示，上调的ICAM1可与T细胞表面ITGB2/ITGAL结合，而CCL5可能招募表达CCR5的NK细胞，构成复杂的免疫调控网络。

该研究创新性地证实，皮肤成纤维细胞通过保守的NF-κB/MAPK通路和特异性分泌组参与炎症调控。这不仅为罕见病免疫缺陷研究提供了替代模型，更揭示了成纤维细胞在银屑病等TNF-α相关皮肤疾病中的潜在作用。研究者特别指出，这种模型可突破样本获取瓶颈，尤其适用于单中心罕见病队列研究。未来需进一步验证不同年龄/性别供体细胞的响应差异，并探索其与特定免疫细胞的精确互作机制。

（注：全文数据来源于Coriel细胞库样本，实验设计通过FCT-NOVA伦理委员会审批，原始代码已开源至GitHub平台）