综述：研究真菌致病机制的模型系统

这篇综述系统梳理了研究真菌致病机制的多层次模型体系，从哺乳动物模型（小鼠、兔、豚鼠）到非哺乳类脊椎动物（斑马鱼）、无脊椎模型（线虫、果蝇、大蜡螟），以及体外细胞模型（上皮/内皮细胞、类器官、器官芯片）。重点探讨了这些模型在解析免疫缺陷宿主中侵袭性真菌感染（如念珠菌病、曲霉病、隐球菌病）的致病机制、宿主免疫应答（TLR/IMD通路、补体系统）及抗真菌药物筛选中的应用价值，为应对日益严峻的耐药真菌威胁提供了研究范式。

　　

哺乳动物模型

啮齿类动物尤其是小鼠（Mus musculus）因其与人类基因高度同源（85%的曲霉病研究采用小鼠模型），成为研究真菌-宿主互作的金标准。通过基因敲除技术发现，补体C3缺陷小鼠对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）系统性感染高度敏感，而TLR2敲除会导致TNF-α和IL-12分泌减少，显著增加组织真菌负荷。免疫抑制小鼠模型（如环磷酰胺处理）成功模拟了临床常见情境，用于评估新型抗真菌药物如fosmanogepix对镰刀菌（Fusarium solani）的疗效，以及抗抑郁药舍曲林（sertraline）对耳念珠菌（Candida auris）的协同杀菌作用。

兔模型凭借其眼球结构与人类相似性，成为研究真菌性角膜炎（如白色念珠菌C. albicans引起）和隐球菌性脑膜炎的理想选择。中枢神经系统感染模型中，新型药物APX2039可使脑脊液真菌载量快速下降。豚鼠则因其皮肤结构与人类相似，被用于皮肤癣菌（如犬小孢子菌Microsporum canis）和唑类药物（如伏立康唑voriconazole）代谢研究。

体外细胞模型

上皮细胞模型揭示了白色念珠菌通过降低Toll样受体4（TLR4）表达抑制宿主免疫应答的机制。肠上皮细胞与微生物组的共培养系统显示，白色念珠菌分泌的念珠菌素（candidalysin）可破坏肠道屏障功能。肺泡上皮细胞A549研究证实，烟曲霉分生孢子通过劫持人类p11蛋白，将吞噬体重定向至非降解途径。

内皮细胞互作研究则发现，烟曲霉对血管内/外表面的侵袭机制存在差异：管腔面感染主要引起促炎反应（IL-6/IL-12/IFN-γ），而管壁面感染更易导致组织损伤。巨噬细胞系（如RAW 264.7）实验证实，颗粒体蛋白（progranulin）可通过增强对分生孢子的吞噬活性，减轻烟曲霉角膜炎的炎症反应。

进阶体外系统

器官芯片技术构建的"曲霉病芯片"整合了上皮、内皮和免疫细胞，实时显示卡泊芬净（caspofungin）可抑制菌丝生长并促进促炎因子释放。三维肺类器官模型则发现，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）与烟曲霉共感染会引发强烈的中性粒细胞外渗。这些系统虽无法模拟多器官互作，但能精确控制微环境氧分压（5% CO₂）、流体剪切力等关键参数。

斑马鱼模型

斑马鱼胚胎（Danio rerio）的透明特性允许活体观察真菌扩散过程。研究发现，缺乏吞噬细胞的幼虫对烟曲霉脑室注射更敏感，而钙调磷酸酶抑制剂FK506会显著增加死亡率。比较感染实验显示，人类中性粒